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噻唑烷类神经氨酸酶抑制剂及其应用制作方法

  • 专利名称
    噻唑烷类神经氨酸酶抑制剂及其应用制作方法
  • 发明者
    刘瑜, 徐文方, 方浩
  • 公开日
    2011年8月10日
  • 申请日期
    2011年1月19日
  • 优先权日
    2011年1月19日
  • 申请人
    山东大学
  • 文档编号
    A61K31/427GK102146062SQ20111002105
  • 关键字
  • 权利要求
    1.通式I的化合物,以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物,或其药学上可 接受的盐,溶剂合物或前药2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,式I的化合物中, R1是芳基或被卤素、氧、硫、氮、氰基取代的芳基;R2是氢,芳烃酰基或被卤素、氮取代的烃酰基; R3 是 0H3.如权利要求1或2所述的化合物,其特征在于是下述化合物之一 3-氯乙酰基-(2RS,4R) -2- (2-羧基苯基)_4_噻唑烷酸,3-氯乙酰基-(2RS,4R) -2- (2-氰基苯基)_4_噻唑烷酸,3-氯乙酰基-(2RS,4R) -2- (2-硝基苯基)_4_噻唑烷酸,3-氯乙酰基-(2RS,4R) -2- (2-羟基-3-甲氧基苯基)-4-噻唑烷酸,3-氯乙酰基42RS,4R)-2-呋喃基-4-噻唑烷酸,3-苯乙酰基-(2RS,4R) -2- (2-羧基苯基)_4_噻唑烷酸,3-苯乙酰基-(2RS,4R) -2- (2-氰基苯基)_4_噻唑烷酸,3-苯乙酰基-(2RS,4R) -2- (2-硝基苯基)_4_噻唑烷酸,3-苯乙酰基-(2RS,4R) -2- (2-羟基-3-甲氧基苯基)-4-噻唑烷酸,3-苯乙酰基42RS,4R)-2-呋喃基-4-噻唑烷酸,3-氨基乙酰基-(2RS,4R) -2- (2-羧基苯基)_4_噻唑烷酸,3-氨基乙酰基-(2RS,4R) -2- (2-氰基苯基)_4_噻唑烷酸,3-氨基乙酰基-(2RS,4R) -2- (2-硝基苯基)_4_噻唑烷酸,3-氨基乙酰基-(2RS,4R) -2- (2-羟基-3-甲氧基苯基)-4-噻唑烷酸,3-氨基乙酰基42RS,4R)-2-呋喃基-4-噻唑烷酸,3-氨基乙酰基-(2RS,4R) -2-苯基-4-噻唑烷酸4.一种制备权利要求1所述化合物的中间体,是(2RS,4R) -2- (2-羧基苯基)_4_噻唑 烷酸;(2RS,4R) -2- (2-氰基苯基)-4-噻唑烷酸、(2RS,4R) -2- (2-硝基苯基)-4-噻唑烷酸、 (2RS,4R) -2- (2-羟基-3-甲氧基苯基)-4-噻唑烷酸、(2RS,4R) -2-呋喃基-4-噻唑烷酸或 (2RS,4R)-2-苯基-4-噻唑烷酸5.权利要求3所述化合物的制备方法,其特征在于,以半胱氨酸为原料,碱性条件下 与醛缩合成噻唑烷类中间体,所得中间体在碱性条件下通过与氯乙酰氯或苯乙酰氯缩合, 分别得到含氯乙酰基的目标化合物(1)-(5)或含苯乙酰基的目标化合物(6)-(10);所得 含氯乙酰基的目标产物再通过氨化、Boc保护及脱保护得到含氨基乙酰基的目标化合物 (11)-(15)6.权利要求1或2或3所述化合物在制备预防或治疗流感的药物中的应用7.—种药物组合物,包含(1)权利要求1-3任一项所述的化合物,和(2) 一种或多种药 学上可接受载体或赋形剂8.—种适于口服给予哺乳动物的药物组合物,包含(1)权利要求1-3任一项所述的化 合物,和(2)药学上可接受载体,任选包含(3) —种或多种药学上可接受的赋形剂9.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物,包含(1)权利要求1-3任一项所述的 化合物,和(2)药学上可接受载体,任选包含(3) 一种或多种药学上可接受的赋形剂
  • 技术领域
    本发明涉及一类具有噻唑烷骨架的神经氨酸酶抑制作用的化合物、制备方法及其 应用,还涉及所述化合物的活性试验和含该化合物的组合物,以及这些组合物的用途
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:噻唑烷类神经氨酸酶抑制剂及其应用的制作方法神经氨酸酶(NA)即唾液酸酶,其酶学代码为EC 3. 2. 1. 18,是存在于A,B型流感病 毒表面的糖蛋白,在流感病毒复制和感染过程中起关键酶的作用(Calfee,D.P. ;Hayden, F. G. Drugs, 1998,56,537.)。神经氨酸酶能催化裂解宿主细胞表面受体末端的唾液酸残基 与糖蛋白、糖脂和寡聚糖之间的α-糖苷键,从而促进新形成的病毒粒子从宿主细胞的唾 液酸残基释放,促进病毒粒子从感染的呼吸道粘膜向周围组织扩散,并阻止病毒从宿主细 胞释出后的凝聚。同时神经氨酸酶可通过裂解呼吸道黏膜中的唾液酸,阻止病毒灭活,促进 病毒渗入呼吸道上皮细胞。神经氨酸酶对流感病毒的致病性也有作用,它能改变血凝素的 糖基部分,从而增强一些菌株的毒力;神经氨酸酶也能直接激活潜在的转移生长因子β, 这种细胞因子水平的增高能引起细胞凋亡。神经氨酸酶还能刺激炎症细胞因子的产生,从 而增强流感期间的症状和呼吸道炎症反应(Schultz, C. S. ;Hinshaw, V. S.J Virol, 1996, 70,8624-8629.)。神经氨酸酶是由4个相同的亚基通过二硫键连接形成的。其一级结构包括4个区 域,分别为氨基酸端胞浆尾、非极性跨膜区、茎部和球状头部4部分(Gong,J.Z. ;Wu, W. F.; Zhang,J. Curr Med Chem,2007,14,113.)。在每一个流感病毒表面,大约含有100个这种蘑 菇状的表面糖蛋白四聚体,每个四聚体包括一个盒子状的头部和一个细长的茎部。NA的每 个亚基包含6个反平行的β折叠片状结构,每个折叠又由4条反平行排列的肽链形成。每 个折叠的立体构型相同,这些片状结构好像螺旋桨的叶片以亚基的中心为轴线均勻排列分 布(Colman,P.M. ; Varghese, J. N. ;Laver,ff. G. Nature, 1983,303,35.) 在所有的 A 型和 B 型流感病毒中,NA的活性位点都位于每一个糖蛋白亚基的口袋中。尽管NA在精确的氨基 酸序列上有所差异但其活性部位的的结构却不会改变。它存在于表面上的一道较深的裂隙 中,是由所有的A型及B型流感病毒均高度保守的11个氨基酸残基排列而成的。流感病毒神经氨酸酶的三维结构在20世纪80年代被确定后,成为抗病毒药物研 究的靶点,并在两种神经氨酸酶抑制剂zanamivir和oseltamivir的发现过程中起了重要 的作用。神经氨酸酶抑制剂通过对神经氨酸酶的作用而抑制流感病毒在机体内的扩散,达 到预防和治疗流感的目的。神经氨酸酶蛋白氨基酸残基的变化,是产生耐药性及新型病毒形成的一个重要根 源。近年来,已有的两种上市的神经氨酸酶抑制剂zanamivir和oseltamivir相继出现严 重的副作用及耐药性,因此新型的神经氨酸酶抑制剂的研发刻不容缓。已有文献报道或专 利的神经氨酸酶抑制剂包括唾液酸类似物类、环己烯类、苯甲酸类、环戊烷类、吡咯烷类、呋 喃环类、多聚体类等几大类型。本发明中所设计的噻唑烷类化合物作为神经氨酸酶抑制剂是具有全新结构母核的,对于神经氨酸酶抑制活性筛选发现几个药物分子其活性微弱于目前唯一上市的用于预 防或治疗流感的流感病毒神经氨酸酶抑制剂oseltamivir。
本发明针对现有技术的不足,提供一种噻唑烷类神经氨酸酶抑制剂及其制备与应用。本发明以半胱氨酸为原料,与醛缩合成噻唑烷类中间体,再通过与苯乙酰氯、氯乙 酰氯缩合分别得到两类产物;后者的缩合产物再通过氨化、Boc保护及脱保护得到第三类产物。本发明的技术方案如下具有通式I的化合物,以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物,或其药 学上可接受的盐,溶剂合物或前药。本发明涉及一种噻唑烷类神经氨酸酶抑制剂及其应用。所述噻唑烷类神经氨酸酶抑制剂是具有式I的化合物以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物。式I化合物在预防或治疗与神经氨酸酶活性相关的疾病的药物的应用。

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