专利名称：一种五痹汤整合型新剂型制备技术及其生产方法中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一 。新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂药占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。五痹汤源于《宋·太平惠民和剂局方》。方由附子、姜黄、羌活、白术、防己、甘草组成。功能主治治风寒湿邪，客留肌体，手足缓弱，麻痹不仁，或气血失顺，痹滞不仁，并皆治之。附子的药理作用附子能回阳救逆，用于亡阳证，症见冷汗自出，四肢厥逆，脉微欲绝。本品能上助心阳以通脉，下补肾阳以益火，挽救散失的元阳，为“回阳救逆第一品药”。常与干姜、甘草同用，以加强回阳救逆之功效。附子能补火助阳，用于阳虚证。本品能温一身之阳，凡阳虚者如肾、脾、心诸脏及卫阳虚弱者均适用。附子能散寒止痛，用于痹痛。本品辛散温通，有较强的散寒止痛作用。其药理作用1.附子有抗炎和对内分泌影响的作用，有报道对附子抗炎作用的机制看法不一如有报道给附子后，肾上腺内维生素C和胆留醇含量减少，尿排泄17-酮同类固醇增加，血中嗜酸性白血球减少，碱性磷酸酯酶和肝糖无增加，似有兴奋垂体-肾上腺皮质系统的作用。亦有报道，在切除肾上腺后，附子的抗炎作用仍保存，认为其抗炎作用与垂体-肾上腺皮质系统无关。有人认为附子本身具有糖皮质激素样作用。2.附子有镇痛、镇静和对体温的影响小鼠口服生附子冷浸液能延长环己巴比妥钠的睡眠时间，减少自主运动，并能降低体温达2小时之久，而炮制附子在相同剂量下则无上述作用。但在寒冷情况下，附子冷浸液和水煎剂均能抑制寒冷引起的鸡和大鼠的体温下降，甚至使降低的体温恢复，延长生存时间，降低死亡率。附子水煎剂能显着对抗小鼠水浸应激和大鼠盐Ife损伤性溃瘍；还能显着对抗昆麻油和番 与叶弓I起的小鼠药物性腹 与，在热板法等中的镇痛作用等，被认为是附子温中止痛的药理学基础。3.附子有强心和升压作用去甲乌药碱是附子中的强心成分之一，含量甚微。它对心血管系统的作用很强，能明显增加离体蛙心，在位兔心和豚鼠衰竭心脏的心肌收缩力。上述作用可被心得安阻断，这些都与异丙肾上腺素的作用相似。附子中的去甲猪毛菜碱是一种弱β-兴奋剂，它能兴奋豚鼠离体心房，增加收缩的频率，静脉注射能升高正常和毁脊髓大鼠血压，加快心率。去甲乌药碱能加速心率，对实验性缓慢型心律失常有改善作用。临床观察也证实了去甲乌药碱对缓慢型心律失常有明显的治疗作用。附子水提物能明显延长白陶土部分凝血酶原时间及凝血酶原消耗时间。附子水提物有促进血小板聚集等作用。乌头多糖有降低血糖作用。4.观察附子注射液对小鼠血清溶菌酶活性、血液抗体及脾脏抗体细胞和对豚鼠血清补体含量的影响，发现可提高小鼠体液免疫功能及豚鼠血清补体含量，但对小鼠血清溶菌酶活性无明显影响；5.对阳虚动物模型的作用机制用高效液相色谱-电化学检测联用，以樟脑磺酸为离子对试剂，测定可的松阳虚大鼠及正常大鼠下丘脑单胺类神经递质。观察助阳药附子的效果。结果表明可的松阳虚大鼠下丘脑去甲肾上腺素(NA)较正常大鼠下降，肾上腺素(A)升高(P均< O. 05)。用附子后能恢复正常。提示附子似有抑制下丘脑单胺氧化酶活性 。姜黄的药理作用姜黄药性辛、苦，温。归肝、脾经。姜黄辛散温通，苦泄，既入血分又入气分，能活血行气而止痛。辛散苦燥温通，外散风寒湿邪，内行气血，通经止痛，尤长于行肢臂而除痹痛，常配羌活、防风、当归等药用，如五痹汤(《妇人大全良方》)。姜黄具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、抗病原微生物、利胆、终止妊娠、抗氧化、光效应等作用。姜黄素静脉注射对血压无明显影响，对肾上腺素、组胺和乙酰胆碱引起的血压亦无明显影响。姜黄素可抑制PGS的生物合成。姜黄的氯仿和乙醚提取物体外对发癣菌和石膏样小孢子菌有抑制作用。Turmeronol A和B可抑制大豆脂氧合酶，其IC50分别为16和19 μ mol/L。这二种化合物在-200ppm浓度时可防止亚油酸的自动氧化。羌活的药理作用羌活味辛、苦、性温。归膀胱、肾经。功效散表寒、祛风湿、利关节、止痛。主治夕卜感风寒、头痛无汗、油印寒湿痹、风水浮肿、疮疡肿毒。羌活挥发油灌胃或腹腔注射，能使致热性大鼠体温明显降低，具有显著的解热作用。羌活水溶部分对心律失常有明显的对抗作用，能明显缩短心律失常持续时间，延缓乌头碱诱发小鼠心律失常出现的时间。羌活挥发油能够对抗脑垂体后叶素引起的大鼠急性心肌缺血，这可能是通过冠状动脉扩张，增加冠状动脉血流量的结果。羌活挥发油有明显的增加小鼠心肌营养性血流量的作用，从而改善心肌缺血。浓度为50%的羌活煎剂O. 5ml，连续给小鼠灌胃12次，抗休克作用明显。羌活注射液稀释度为每毫升含羌活油O. 008ml和每毫升含羌活油O. 004ml时，对痢疾杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌等，均有明显抑制作用。白术的药理作用白术性苦、甘，温。归脾、胃经。具有健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎。用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸，水肿，自汗，健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎等。白术具有调整胃肠运动功能、抗溃疡、保肝、增强机体免疫功能、抗应激、增强造血功能等作用；其燥湿利水功效与利尿作用有关；而安胎功效与抑制子宫收缩作用有关。白术还有抗氧化、延缓衰老、降血糖、抗凝血、抗肿瘤等作用。具体药理作用如下白术具有调整胃肠运动功能。白术水煎液对胃肠运动有兴奋作用，而白术挥发油则有抑制作用。白术挥发油抑制肠管的自发运动及拮抗氯化钡的作用较强，而挥发油中的杜松脑拮抗乙酰胆碱的作用较强。白术的丙酮提取物灌胃给药，对盐酸-乙醇所致大鼠胃黏膜损伤有明显的抑制作用。经十二指肠给药对幽门结扎大鼠胃液分泌量有抑制作用，降低胃液酸度，减少胃酸及胃蛋白酶的排出量。小鼠灌胃白术水煎液可防治四氯化碳所致的肝损伤，减轻肝糖原减少以及肝细胞变性坏死，促进肝细胞增长，使升高的ALT下降。白术能显著增强白细胞吞噬金黄色葡萄球菌的能力。白术多糖对淋巴细胞的增殖功能有恢复的作用，并提高免疫抑制小鼠脾脏细胞体外培养的存活率，延长淋巴细胞寿命，纠正T细胞亚群分布紊乱状态，可使低下的IL-2水平显著提高。白术具有抗疲劳和增强肾上腺皮质功能的作用。白术有促进小鼠红细胞造血作用。小鼠皮下注射白术水煎液3日，有显著促进红系造血祖细胞生成作用。大鼠、家兔、大灌胃或静脉注射白术水煎液或流浸膏，具有明显而持久的利尿作用，能促进电解质尤其是钠的排出。白术的利尿作用机制可能与抑制电解质重吸收，增加Na+、K+、Cl-的排泄有关。白术安胎的功效与其抑制子宫收缩作用有关。白术的醇提取物与石油醚提取物对未孕小鼠离体子宫的自发性收缩，以及对催产素、益母草引起的子宫兴奋性收缩均呈现显著抑制作用，并随药物浓度增加而抑制作用增强，存在量效关系。白术有抗氧化作用。能有效抑制脂质过氧化作用，降低组织脂质过氧化物的含量，避免有害物质对组织细胞结构和 功能的破坏，可对抗小鼠及人红细胞自氧化溶血。白术有延缓老年小鼠肾脏衰老的作用，可使老龄小鼠的肾脏结构有明显改善。家兔灌服白术水煎液有加速体内葡萄糖的氧化利用而有降血糖作用。大鼠灌胃白术水煎液后其凝血酶原时间显著延长。健康人服用白术水煎液或乙醇浸出液后，其凝血酶原时间及凝血时间均显著延长。白术对瘤细胞有细胞毒作用，能降低瘤细胞的增殖率，减低瘤组织的侵袭性，提高机体抗肿瘤反应的能力。白术挥发油对小鼠艾氏腹水癌、淋巴肉瘤腹水型、食管癌(Ecal09)、肉瘤180等有抑制作用。防己的药理作用防己性味苦、辛，寒。归膀胱、肺经。防己功效祛风湿，止痛，利水消肿。防己辛能行散，苦寒降泄，既能祛风除湿止痛，又能清热。苦以燥湿，寒以清热，可治湿疹疮毒。苦寒降利，能清热利水，善走下行而泄下焦膀胱湿热，尤宜于下肢水肿，小便不利者。具有利水消肿、祛风止痛之功效。粉防己碱、防已诺林碱皮下注射能明显减轻大鼠甲醛性关节肿胀、家兔耳壳烧伤所致炎性水肿，静脉注射粉防己碱可使大鼠背部气囊角叉菜胶炎症血管通透性降低，同时中性白细胞的游出和葡萄糖醛酸酶释放显著减少。粉防己碱对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，体外实验能显著抑制PHA、ConA等诱导的人外周血淋巴细胞转化，对人外周血淋巴细胞培养呈现很强的抑制作用，也能抑制抗体的生成，说明粉防己碱有免疫抑制作用。热板法证明防己水煎剂有镇痛作用，与用乌合用可使作用持续时间延长至24小时以上。粉防己碱使猫右心室乳头肌或豚鼠左心房标本收缩力下降，左心室内压最大变化速率也下降，明显降低麻醉犬心肌收缩性能和泵功能，减慢心率，作用与戊脉安相似。粉防己碱能对抗乌头碱、哇巴因、氯仿等所致动物心律失常，对窦房传导功能和自律性有抑制作用。粉防己碱对麻醉猫、家兔灌胃和注射给药均有显著降压作用，并伴有心率减慢。粉防己碱能扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，可对抗垂体后叶素引起的大鼠冠脉痉挛，减轻冠状动脉结扎犬的心脏损伤程度。粉防已碱对利血平化兔仍有增加冠脉流量作用，故其扩张冠脉的作用为对血管的直接作用。粉防己碱对四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化有良好的防治作用，可显著改善肝功能，减轻肝脏病理性损伤，肝内胶原沉积减少。粉防己碱可使大鼠实验性矽肺模型肺内阳性物明显减少，肺泡间隔蛋白多糖荧光强度减弱，矽结节内胶原纤维以及蛋白多糖松解断裂，矽结节中心填充物减少。粉防己碱直接或间接抑制胶原基因的转录，从而减少病变组织中胶原蛋白的合成。粉防己碱体外实验对L7712和S180癌细胞DNA、RNA合成有很强的直接抑制作用，并可增强其他抗癌药的作用，明显提高柔红霉素及高三尖杉酯碱对耐药白血病细胞的细胞毒作用。防己现代常应用于高血压病、心绞痛、矽肺、神经性疼痛、慢性肝病及肝纤维化。甘草的药理作用1.对消化系统的作用除去甘草甜素的浸膏及甘草中黄酮甙类对大鼠实验性溃疡有明显保护作用。2.肾上腺皮质激素样作用甘草浸膏、甘草甜素及甘草次酸对健康人及动物都有促进钠，水潴留的作用；小剂量甘草甜素(每只IOOug)能使大鼠胸腺萎缩及肾上腺重量增加，产生糖皮质激素可的松样作用。大剂量时则糖皮质激素样作用不明显，只呈现盐皮质激素样作用。3.解毒作用甘草浸膏及甘草甜素对某些药物中毒、食物中毒、体内代谢产物中毒都有一定的解毒能力。解毒作用的有效成分为甘草甜素，解毒机制为甘草甜素对毒物有吸附作用，甘草甜素水解产物葡萄糖醛酸能与毒物结合，以及甘草甜素有肾上腺皮质激素样作用，增强肝脏的解毒能力等方面因素综合作用的结果。4.止咳平喘作用甘草次酸有明显的中枢性镇咳作用，大剂量的甘草次酸可使小鼠呼吸抑制。此外甘草甜素、甘草次酸盐尚有抗炎症及抗过敏、抗 肝损伤、抗促癌、抗菌、抗艾滋病毒作用。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出五痹汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“五痹汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号200921c0704948。进一步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种五痹汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种五痹汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——附子2份、姜黄2份、羌活2份、白术2份、防己2份、甘草I份。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种五痹汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地，上述的一种五痹汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、 活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种五痹汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。再进一步地，上述的一种五痹汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。一种五痹汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的附子、姜黄、羌活、白术微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。步骤三取60%的防己、甘草微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、·有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种五痹汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地，上述的一种五痹汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。更进一步地，上述的一种五痹汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。再进一步地，上述的一种五痹汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出五痹汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“五痹汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳齐 、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观 念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——附子2份、姜黄2份、羌活2份、白术2份、防己2份、甘草I份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——附子2份、姜黄2份、羌活2份、白术2份、防己2份、甘草I份。其制造过程如下在GMP 10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 2 2 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——附子2份、姜黄2份、羌活2份、白术2份、防己2份、甘草I份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出五痹汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。进一步看，本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在 ο纳米----10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为五痹汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和 技术突破。


本发明涉及一种五痹汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为附子2份、姜黄2份、羌活2份、白术2份、防己2份、甘草1份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。