专利名称：微针阵列的制作方法目前为止，作为用于提高药剂经皮吸收的装置，已知微针阵列。设置在微针阵列上的微针以穿刺皮肤最外层、即角质层为目的，提出了各种大小和形状的方案，作为非损伤性给药方法受到期待(例如专利文献1)。此外，对于利用微针阵列时的药剂的适用方法也提出了各种方法。已知将药剂涂布在微针表面；在微针上设置用于使药剂或生物体成分透过的沟或中空部分；在微针自身中混合药剂；等方法(专利文献2)。在专利文献3中记载了这样的要点，在药物经皮用的垫基质(pad base)中，立式设置于皮肤侧面的微细针包括生物降解性树脂，从而假使微细针的尖端等缺失而残存在皮肤内，包括生物降解性树脂的微细针在生物体内分解，对生物体也几乎不会产生不良影响， 并且记载了，作为生物降解性树脂，推荐聚乳酸、聚琥珀酸乙二醇酯、聚琥珀酸丁二醇酯 己二酸酯、聚琥珀酸丁二醇酯 碳酸酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚酯碳酸酯、聚乙烯醇、聚羟基丁酸酯、甘露三糖(7 >卜U * — 7 )、纤维素、乙酸纤维素、胶原蛋白和它们的混合物，特别优选为聚乳酸、或乳酸与乙醇酸的共聚物。并且，记载了，对于聚乳酸，在其分子量为100，000 500，000的情况下，制造时在上述金属制细线上的附着量适当，并且树脂固化后的上述金属制细线的可拉拔性良好，制成的膜(管状物)的品质也优异，但没有记载重均分子量和强度。在专利文献4中公开了，在能够选择受控制的双相性释放、缓释和延迟型释放的任一方式进行释放的药物释放系统中，使用重均分子量为3000 40，000的经粉碎的聚乳酸，但对可穿刺皮肤的微针阵列没有任何记载。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特表2001-506904号公报专利文献2 日本特表2004-504120号公报专利文献3 日本特开2005-021678号公报专利文献4 日本特开平1H86439号公报
发明所要解决的课题在由生物降解性树脂制造微针阵列时，必须实施加热使其软化而变形为所期望的形状的工序和通过电子射线照射处理等进行的灭菌操作等，但此时微针阵列(特别是微针部分)的强度导致存在这样的问题原本应刺入皮肤的微针不能发挥其作用、或微针阵列的基板在使用时发生纹裂而不能发挥其作用、或制造时具有困难。因此，本发明的目的是提供一种可保持微针阵列的功能和性能且容易制造的微针阵列。用于解决课题的方法当解决上述课题时，在弄清生物降解性树脂的结晶性与性能的关系、重均分子量与强度的关系以及重均分子量与性能的关系时判明，含有非晶态聚乳酸的微针在强度的保持、性能方面优异，并且重均分子量与其强度良好相关，但意外的是重均分子量与性能不一定相关，基于该认识，能够提供可保持功能和性能的微针阵列。S卩，本发明涉及一种具备微针的微针阵列，所述微针含有非晶态的聚乳酸。另外，上述聚乳酸的结晶度优选为38%以下。另外，上述微针优选为透明或半透明。另外，上述聚乳酸优选重均分子量为40，000 100，000。另外，该微针阵列优选上述的聚乳酸为聚L-乳酸。另外，该微针阵列优选通过电子射线或Y射线照射来灭菌。发明效果根据本发明，能够提供一种保持功能和性能、容易制造的微针阵列。 图1是示意性表示本发明涉及的微针阵列的放大截面图。图2是实施例3涉及的、表示利用GM测定器对将涂布后的微针装置通过手指按压对从人取下的皮肤穿刺5秒后在微针基板上残存的药物的含量进行测定而得到的结果的图。图3是实施例4涉及的、表示用凝胶过滤色谱法对重均分子量的变化进行测定而得到的结果的图。图4是实施例5涉及的、表示用于评价涂层组合物中的药物(生理活性成分)在微针基板上的吸附的实验结果的图。5态。微针的聚乳酸为非晶态时，微针阵列为透明或半透明。此处，“透明或半透明”是指，使用色彩色差计(CR-200，美能达社制造)以亮度指数值L*作为指标测定相对于色差基准色 (黑)的色差时，亮度指数值L*为60以下。能够将亮度指数值L*为60以下的透明或半透明的微针设定为含有非晶态聚乳酸的微针。另外，聚乳酸中存在聚L-乳酸、聚D-乳酸等聚乳酸均聚物、聚L/D-乳酸共聚物和它们的混合体等，可以使用这些中的任一种。另外，一般在分别使用聚L-乳酸、聚D-乳酸的均聚物形成微针并进行结晶处理的情况下，形成聚乳酸的结晶度高的微针。另一方面，在使用聚L/D-乳酸共聚物形成微针的情况下，能够制成聚乳酸的结晶度低的非晶态的微针。 关于本实施方式涉及的微针阵列1，从安全性的方面出发优选使用聚L-乳酸制造非晶态的微针阵列1。另外，在聚乳酸中也能够适宜添加增塑剂、防粘连剂、润滑剂、抗静电剂和热稳定剂等添加剂。聚乳酸树脂具有其重均分子量越大，强度越强的倾向。本实施方式涉及的微针3 的聚乳酸的重均分子量从强度方面出发需要为40，000以上。重均分子量不足40，000时， 微针3的强度变低，对皮肤的穿刺性变低，不是优选的，并且微针3的制造时的成品率具有降低的倾向而不优选。并且，本实施方式涉及的微针3的聚乳酸的重均分子量为100，000以下。重均分子量为100,000以下时，微针3对皮肤的穿刺性充分，并且即使针尖残留在体内时也能快速生物体分解，因而是优选的。另一方面，在制造聚乳酸的重均分子量超过100，000的微针时， 聚乳酸的熔融粘度变得过高，难以加工成微针3，成品率变差。本实施方式涉及的微针阵列1从安全性方面出发优选进行灭菌操作。灭菌操作能够用通常实施的公知方法进行，但微针阵列1的灭菌优选通过电子射线照射或Y射线照射来进行。通过在照射样品的上下、支持材(例如“包装纸”)上进行电子射线辐射剂量的测定，能够确认(照射时环境为温度15度、湿度15%下)对样品照射了预定辐射剂量。另一方面，Y射线照射中，能够依据5 IOOkGy的指定辐射量照射钴60 γ射线。作为灭菌操作，除通过电子射线照射或Y射线照射进行的灭菌外，也能够使用热灭菌或EOG(环氧乙烷气体)灭菌，但热灭菌中担心聚乳酸分解，并且EOG灭菌中担心药剂的残存。通过电子射线照射或Y射线照射进行的灭菌，由于不存在这些担心，所以优选使用。对于构成本实施方式涉及的微针阵列1的聚乳酸，判明在制造时或灭菌操作时其重均分子量减小。因此，为了使微针阵列1的强度、性能最佳，微针阵列1的制造后的聚乳酸的重均分子量需要为40，000 100，000。例如，通过电子射线照射，重均分子量成为原来的65 99%左右，但是为了在电子射线照射后也保持其强度，重均分子量需要为40，000以上，因此，在电子射线照射前，作为重均分子量需要至少在40，000以上。并且，更优选，在电子射线照射后的强度方面重均分子量需要为50，000以上，因而在电子射线照射前，作为重均分子量需要至少为50，000以上。因此，只要电子射线照射后的重均分子量为40，000以上，就能够使用，而不会损害微针3的性能，但优选电子射线照射后的重均分子量需要为50，000以上。另外，参考构成微针阵列1的聚乳酸的重均分子量的合适的范围时，重均分子量 (Mw)除以数均分子量(Mn)得到的分子量分布(Mw/Mn)优选为2. 75以下、更优选为1. 43 1.72(参见表1、表6)。微针基板5是用于支持微针3的底座，对其形态没有限定，例如可以为具备贯通孔的基板，由此可以从基板的背面给予生理活性成分。作为微针3或微针基板5的材质，可举出硅、二氧化硅、陶瓷、金属(不锈钢、钛、镍、钼、铬、钴等)和合成或天然的树脂材料等，但考虑微针3的抗原性和材质的单价时，特别优选聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-co-聚乙交酯、 支链淀粉、己内酯、聚氨酯、聚酸酐等生物降解性聚合物；作为非分解性聚合物的聚碳酸酯、 聚甲基丙烯酸、乙烯-乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等合成或天然的树脂材料。并且，基板有时与微针3成为一体，此时，基板与之前的微针3的树脂材料相同。微针基板5的面积为0. 5cm2 10cm2，优选为Icm2 5cm2，更优选为Icm2 3cm2。 另外，微针基板5也能够通过数个组合而连接形成优选的大小。对于微针(针)3的密度，典型的是横列间以针的横列提供每1毫米(mm)约1至 10的密度的方式空开。一般，对于横列内的针的空间，横列仅离开实质相等的距离，具有每 Icm2中100至10000根的针密度。具有100根以上的针密度时，能够效率良好地穿刺皮肤， 超过10000根的针密度下，赋予微针3可穿刺皮肤的强度变难。微针(针)3的密度优选每 Icm2为200 5000根，进一步优选为300 2000根，最优选为400 1600根。超过1600 根时，在通过例如干法蚀刻加工、激光加工或切割加工等精密机械加工制造微针阵列原版时，具有制造变难的倾向。作为微针阵列原版的制法，可举出使用了硅基板的湿法蚀刻加工或干蚀刻加工、 使用了金属或树脂的精密机械加工(放电加工、激光加工、切割加工、热压花加工、注塑成型加工等)、机械切削加工等。通过这些加工法，在微针阵列原版上作为针的微针与支持该微针的微针基板一体成型。作为将作为针的微针制成中空的方法，可举出制作微针后用激光加工等进行2次加工的方法。作为微针阵列的制法，由微针阵列原版制作使微针形状发生凹凸翻转后的复制版，在所得到的复制版的微细图案部分填充经加热熔融过的聚乳酸，冷却、剥离，由此能够制造微针阵列。此时，作为针的微针与支持该微针的微针基板一体成型。特别是为了得到非晶态的微针，优选在冷却工序中以30°C /min以上的速度急速冷却。使微针阵列1的形状凹凸翻转了的复制版能够通过任意方法制作。此外，可以使生理活性成分包含在纯净水和/或涂层载体中，将涂层剂涂布在微针和/或基板上，作为涂层载体，有聚环氧乙烷、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、右旋糖苷、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素、透明质酸、糊精、阿拉伯胶等。如上所述，微针3的高度(长度)h优选为50 μ m 700 μ m。对于微针3的涂层， 其高度根据微针3的高度h而变动，但能够将涂层高度设定为0 μ m 700 μ m的范围，通常为ΙΟμ 500μπ 的范围内，优选为30μπ 300μπ 左右。涂布的涂层剂在涂布后通过
使其干燥而固着。用于涂布微针3的液体组合物是通过将生物体亲和性的载体、应传送的有益的生理活性成分和必要时的任意的涂布辅助物质与挥发性液体混合而制备的。挥发性液体能够为水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇和它们的混合物等。这些中，最优选水。液体的涂层剂或悬浮液典型的是能够具有0. 1 65重量％的有益生理活性成分浓度，优选为1 30重量％，进一步优选为3 20重量％。涂布特别优选为固着后的状态。其他的已知的制剂辅助物质只要对涂层所需的溶解性和粘度特征以及干燥后的涂层的性状和物性不产生有害的影响，就也可以将它们添加在涂层中。本实施方式所用的生理活性成分(药物)认为是肽、蛋白质、DNA、RNA等，但没有特别限定，例如可举出α-干扰素、用于多发性硬化症的β-干扰素、促红细胞生成素、促卵泡素β、促卵泡素α、G-CSF、GM-CSF、人绒毛膜促性腺激素、促黄体生成(Ieutinizing)激素、鲑鱼降钙素、胰高血糖素、GNRH拮抗物、胰岛素、人生长激素、非格司亭、肝磷脂、低分子肝磷脂、生长激素等。并且，作为疫苗类的例子，可举出日本脑炎疫苗、轮状病毒疫苗、阿兹海默氏病疫苗、动脉硬化疫苗、癌疫苗、烟碱疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎双球菌疫苗、黄热病疫苗、霍乱疫苗、种痘疹疫苗、结核疫苗、风疹疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、肉毒疫苗〃 U 3 7 7々f >)、疱疹病毒疫苗、其他的DNA 疫苗、B型肝炎疫苗等。对微针阵列1的给药方法没有特别限定，也可以用给药用装置、用于固定的辅助器具。并且，基于上述方法的给药时间并不那么长，为数秒直至较长的话为数分钟，根据情况也有不足1秒的瞬间给药。但是，也可以其后固定在皮肤上将活性成分持续给药。另外，这些药物可以单独使用，也可以合用两种以上，如果为可药用盐的话，当然包含无机盐或有机盐的任一形态的药物。另外，使药物包含在涂层载体中是基本方式，但是，也能够在涂层载体中不包含药物，而是之后另外通过设置在微针基板5上的贯通孔(开口部)供给药物。实施例[实施例1](重均分子量不同的微针阵列的制造)实施例1中，制造包括重均分子量不同的聚-L-乳酸树脂的样品1 6的微针阵列。各样品1 6的重均分子量和微针的特性如表1所述。(微针阵列) 微针的高度500 μ m 微针的形状四棱锥·微针的密度625根/cm2·特性非晶态 面积1cm2各样品1 6的重均分子量用凝胶过滤色谱法(以下称为“GPC法”)测定。(测定条件)柱串联连接Shim-pack GPC-803C+GPC-805C柱温45°C洗脱液氯仿检测器RID (示差折光检测器)样品浓度2. 5g/L(溶解于氯仿)另夕卜，除样品1 6以夕卜，还制造了包括重均分子量40，000 100，000的聚-L-乳
8酸的结晶性微针阵列，但以室温密封状态保存半年时发现其强度降低的倾向。[表 1]


在弄清生物降解性树脂的结晶性与性能的关系、重均分子量与强度的关系以及重均分子量与性能的关系时，发现，通过设定为具备微针的微针阵列，所述微针含有非晶态的聚乳酸，该聚乳酸的重均分子量为40,000～100,000，能够得到能保持其功能和性能的微针阵列。