专利名称:氨基取代的黄酮类化合物及其制备方法和应用的制作方法ABCAl是由2261个氨基酸组成的跨膜蛋白,其中含2个跨膜结构域,含12个疏水性的模体构成的疏水区,胆固醇可能由此流出胞外;此外,还有伸向胞质区的2个结构域,为腺苷三磷酸结合部位,向胆固醇的跨膜转运提供能量。ABCAl以ATP为能源,直接或间接介导磷脂和蛋固醇的跨膜转运。由于ABCAl蛋白定位于胞膜或细胞内腔膜上,它可有效地把细胞内的脂质转运于聚集或结合于细胞表面载脂蛋白上,进而调控下一步的细胞的生理功能如促进胆固醇的逆转运过程等。有研究显示,ABCAl是血液中高密度脂蛋白(HDL)水平的决定因素之一,出现ABCAl功能缺陷,则可导致严重的HDL缺乏综合征,如丹吉尔病(Tangier disease)。所以它在胆固醇和血浆脂蛋白代谢中起着重要作用。细胞内的脂质代谢稳态平衡受到严格的机制调控。如果巨噬细胞对胆固醇的摄取量大于排出量,持续地摄取过多的胆固醇,将导致泡沫化细胞的形成,而这是动脉粥样硬化早期病变的主要特征。因此,促进血管内膜泡沫化巨噬细胞中胆固醇的流出,有利于维持细胞内胆固醇的稳态。机体内存在一种胆固醇逆向转运机制,这个过程是一个复杂的多步骤过程。目前Apo A-I脂蛋白/ABCAl蛋白介导的通路是已知胆固醇逆转运通路之一。上调ABCAl的表达有利于巨噬细胞中过多胆固醇的排出,增强胆固醇的逆转运,从而预防和减缓动脉粥样硬化。另外,不少研究表明,ABCAl蛋白对机体内β淀粉样蛋白(Αβ)的沉积和清除同样起着重要作用。例如在被广泛认为是治疗阿尔兹海默病有效靶点的LXR-ABCA1-AP0E介导的作用通路中,ABCAl蛋白水平是调控脂蛋白如ΑΡ0Ε,APOAl等脂化程度的最重要因素。不少对细胞水平及动物模型的实验表明,提高ABCAl的表达到可以影响Αβ的聚集及促进A β的清除。黄酮类化合物是一类常见的天然产物,广泛分布于中药及食物中,研究发现黄酮类化合物具有明显的生物活性,如具有降血脂活性,改善糖和脂代谢,延缓衰老、保护心血管系统等,阐明其作用机制具有非常重要意义。但是到目前为止,有关黄酮类化合物上调ABCAl的作用研究比较少。专利CN200610167699. 6公开了两种异黄酮类化合物,其中红车轴草素在浓度为4. 17 μ M时,对ABCAl-LUOfepG2细胞达到最高上调活性M4. 5 %,染料木素浓度为37 μ M时,最高上调活性162. 1%。其用药量较大,因此,有必要作进一步的研究,寻找一种具有更好效果的黄酮类化合物。
本发明目的是克服现有技术的不足,提供一类氨基取代的黄酮类化合物,这种氨基取代的黄酮类化合物,可明显提高小鼠巨噬细胞中ABCAl的启动子活性。式(I)及式(II)中,R1, R2, &独立选自氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、氨基、甲氧基、乙氧基;R4选自以下基团本发明公开一类氨基取代的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。本发明的氨基取代的黄酮类化合物能够明显提高小鼠巨噬细胞中ABCA1蛋白转录的启动子活性,进而上调ABCB1蛋白的mRNA水平及蛋白水平。提高巨噬细胞中ABCA1蛋白表达对防治动脉粥样硬化,阿尔兹海默病等脂质代谢紊乱引起的心脑血管疾病有重要意义。所述氨基取代的黄酮类化合物具有如式(I)或式(II)所示结构式
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