专利名称：包含用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林和HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂的制作方法高脂血症是血浆中脂质(如胆固醇、甘油三酯等)水平异常升高的病症。高脂血症尤其是高胆固醇血症诱发动脉血栓形成，导致动脉硬化，动脉硬化是指脂质在血管中厚积。它在临床上是重要的，因为其促成心血管疾病如缺血性心脏病、心绞痛和心肌梗塞。动脉硬 化的预防可通过治疗与其高度相关的高胆固醇血症来实现。数十年来，HMG-CoA还原酶抑制剂已被用于治疗高脂血症。已知这类化合物降低人体内总胆固醇和LDL-胆固醇并在一些个体中提高HDL-胆固醇。它们抑制参与HMG-CoA转化为甲羟戊酸的HMG-CoA还原酶，这是胆固醇生物合成中的早期限速步骤。该过程增加了诱发动脉硬化的LDL受体,使得血液中LDL的浓度降低(Grundy S. M. , N. Engl. J. Med.,319(1) :24-32, 25-26，31 (1988))。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括美伐他汀(美国专利No. 3，983，140)、洛伐他汀(也称为莫维诺林(mevinolin);美国专利No. 4，231，227)、普伐他汀(美国专利No. 4，346，227和美国专利No. 4，410，629)、普伐他汀内酯(美国专利No. 4，448，979)、新伐他汀(也称为塞伐他汀(synvinolin);美国专利No. 4，448，784和美国专利4，450，171)、辛伐他汀、立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀坐寸o导致动脉硬化的另一个机制是血栓形成。血栓是通过血小板与血浆凝血因子在损伤血管中的相互作用而导致的，其还诱发动脉硬化。阿司匹林被用作用来退热的退热剂，用来缓解轻微疼痛的止痛剂，以及用来预防动脉血栓形成的药剂。阿司匹林(也称为乙酰水杨酸)不可逆地使环氧合酶乙酰化，从而抑制由血小板合成的以促进血小板聚集的血栓素A2 (thromboxane A2, TXA2)的生成。这阻碍了血小板在血液中凝集,从而减少了血小板。HMG-CoA还原酶抑制剂和阿司匹林的组合可通过同时提供各自的药效来用于治疗多种心血管疾病，以及通过提供药物协同作用来有效地治疗心血管疾病。此外，与分别施用所述药物相比，包含所述药物组合的复合制剂可使得施用更容易。HMG-CoA还原酶抑制剂表现出低生物利用度并且在胃肠道中被吸收，因此使其在胃肠道中迅速释放是有利的。同时，阿司匹林可表现出不利的副作用例如当其在胃肠道中释放时发生胃溃疡或胃出血，并且当阿司匹林和HMG-CoA还原酶抑制剂二者同时在胃肠道中释放时，阿司匹林可与HMG-CoA还原酶抑制剂发生不利的相互作用。因此，需要使阿司匹林在小肠内而不是胃内释放。本发明人已经提交了关于包含含有阿司匹林之颗粒和含有HMG-CoA还原酶抑制剂之颗粒的制剂的申请(韩国申请公开No. 2009-0030452)。然而，在贮存过程中，制剂中的阿司匹林通过水解作用降解为水杨酸，并且所得水杨酸可使得在酸性条件下不稳定的HMG-CoA还原酶抑制剂降解。本发明人发现，通过用含有疏水添加剂之屏障剂包被阿司匹林可防止由水杨酸造成的HMG-CoA还原酶稳定性降低。发明概述因此，本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其通过防止由水杨酸造成的HMG-CoA还原酶抑制剂稳定性降低而具有提高的贮存稳定性。根据本发明的一个方面，提供了一种用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其包含a)用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林；和b)HMG-CoA还原酶抑制剂。优选地，所述屏障剂中疏水添加剂的量为基于所述屏障剂总重量的3. 8% 60wt%。本发明的复合制剂对预防和治疗心血管疾病表现出优异的效果，通过防止由水杨酸造成的HMG-CoA还原酶抑制剂稳定性降低而显示出提高的贮存稳定性，从而可用于预防和治疗心血管疾病。 附图简述本发明的上述和其它目的和特征将通过本发明的以下说明并结合附图而变得明显。附图分别示出图I :在加速条件下4个月后本发明复合制剂的稳定性试验，示出阿托伐他汀内酯和水杨酸的量；图2 :在加速条件下4个月后本发明复合制剂的稳定性试验，示出瑞舒伐他汀内酯和水杨酸的量；图3 :在加速条件下4个月后取决于疏水添加剂的量的本发明复合制剂的稳定性试验,示出阿托伐他汀内酯和水杨酸的量；图4 :实施例2和实施例4的经包被阿司匹林丸粒、“阿司匹林肠溶剂#” (“Aspirin Protect ，，)和“Astrix ”的基于pH的I小时溶出速度；以及图5 :本发明复合制剂基于疏水添加剂的量的I小时溶出速度的变化。发明详述本发明提供了一种用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其包含a)作为第一药理活性成分的用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林，其中所述疏水添加剂的量为基于所述屏障剂总量的约3. 8% 60Wt% ;和b)作为第二药理活性成分的HMG-CoA还原酶抑制剂。在下文中描述了组成本发明复合制剂的每种成分的特性和种类。(i)第一药理活性成分(阿司匹林)阿司匹林在本发明中用作第一药理活性成分，以通过阻止血液中的血小板聚集来预防和治疗动脉血栓形成。阿司匹林可以以每制剂IOmg至2g的量以及以丸粒(pellet)或颗粒(granule)的形式使用。(ii)疏水添加剂(包衣基质)在本发明中使用疏水添加剂以阻断水杨酸迁移进入包含HMG-CoA还原酶抑制剂的颗粒层中，所述疏水添加剂的用途与根据pH释放药物的肠溶包衣基质不同。当用常规包衣基质包被阿司匹林时，水溶性的和亲水的阿司匹林或源自阿司匹林的水杨酸迁移至包衣层，然后渗透该层。但当向该包衣层加入疏水添加剂时，可防止药物迁移至包衣层并且防止随之发生的所述药物对HMC-CoA还原酶抑制剂的不利影响。这种疏水添加剂是与pH无关并且不用于持续释放或延迟释放的包衣基质。疏水添加剂的实例包括蜡如巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯和蜂蜡；以及合成或半合成疏水性聚合物如乙基纤维素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯和醋酸纤维素。包含所述疏水添加剂的屏障剂还可包含增塑剂如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、乙酰化甘油单酯、邻苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯，并且还可包含制药工业中常用的其它包衣基质如HPMC、HPC、聚乙烯醇等。此外，滑石、二氧化钛等可用于防止包衣过程中丸粒的粘连。基于屏障剂的总量，疏水添加剂的使用量按重量计可为约3. 8wt%或者更多，优选按重量计不超过约60wt%。当该量按重量计超过基于屏障剂总量的60wt%时，药物的释放将过度延迟。(iii)第二药理活性成分(HMG-CoA还原酶抑制剂)将HMG-CoA还原酶抑制剂用作第二药理活性成分以通过降低脂蛋白或脂质的浓度来预防或治疗高脂血症和动脉硬化。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括美伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀内酯、匹伐他汀、柏伐他汀、维罗他汀(velostatin)、辛伐他汀、立伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀或其异构体或其盐和其组合。HMG-CoA还原酶抑制剂可以以每制剂5mg至80mg的量以及以颗粒或丸粒的形式使用。(iv)肠溶包衣基质本发明复合制剂还可在阿司匹林核心和疏水屏障剂之间包含肠溶包衣层。使用该肠溶包衣基质的目的不在于防止释放的水杨酸与HMG-CoA还原酶抑制剂相互作用。如本发明的实验所证明的，肠溶包衣基质的作用不足以抑制释放的水杨酸的作用。使用肠溶包衣基质的主要目的是使阿司匹林释放进入高PH的小肠(尤其是小肠上部)中而不是低pH的胃中。肠溶包衣基质的实例包括羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。基于I重量份的所述核心,所述包衣基质可以0. I至0. 5的重量比使用。本发明的复合制剂还可包含用于增加HMG-CoA还原酶抑制剂稳定性的稳定剂，稳定剂的实例包括抗氧化剂如生育酚、丁羟甲苯(BHT)、丁羟苯甲醚(BHA)、抗坏血酸和异抗坏血酸(erythorbic acid);矿物质如 CaCO3、MgCO3、NaHCO3、KH2PO4 和 K2HPO3 ;碱性添加剂如甲葡胺、精氨酸和甘氨酸；以及另一些稳定剂如有机酸，例如柠檬酸和富马酸或其盐。本发明的复合制剂可通过包括以下步骤的方法来制备(I)制备用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林颗粒或丸粒；(2)制备HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒或丸粒；和(3)用步骤⑴和⑵中制备的阿司匹林颗粒或丸粒和HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒或丸粒填充胶囊，或者压制所述颗粒或丸粒。本发明复合制剂的每个制备过程可根据制药工业中已知的常规工艺进行。步骤(I)中制备的阿司匹林颗粒或丸粒的平均直径优选为1200 u m或更小，更优选1000 y m或更小。当丸粒尺寸大于1200i!m时，两种药理活性成分间的混合度变差，这可不利地影响片剂形式的复合制剂的均一性。本发明还提供了一种预防或治疗心血管疾病的方法，其包括将本发明的复合制剂施用于有此需要的哺乳动物。、就包括人在内的哺乳动物而言，本发明的复合制剂可作为活性成分以每天约0. 01mg/kg体重至100mg/kg体重、优选0. 2mg/kg体重至50mg/kg体重的有效量按单剂量或分开的剂量口服施用。所述活性成分的剂量可根据多种相关因素如待治疗对象的病症、疾病的类型和严重程度、施用速率和医生的意见进行调整。在某些情况下，低于上述剂量的量可能是合适的。除非引起毒副作用，否则可使用大于上述剂量的量，并且该量可以每天以分开的剂量施用。以下实施例仅用于说明的目的给出，并不旨在限制本发明的范围。实施例I :阿司兀林丸粒和颗粒的制各<1~1>阿司兀林丸粒的制各根据表I,将阿司匹林(Spectrum Chemical, US)、轻丙基甲基纤维素(HPMC ；Shinetsu,日本)、朽1檬酸和滑石(Nippon talc,日本)溶解并分散于水与乙醇的混合溶液中以制备包含阿司匹林的包衣溶液。在使用流化床喷涂机(NQ-125，Fuji Paudal,日本)流化微晶球形珠粒(cellet ；Pharmatrans)的同时喷洒该包衣溶液，以制备阿司匹林丸粒。<1~2>阿司兀林颗粒的制各根据表I,将阿司匹林、微晶纤维素(Avicel) (FMC biopolymer, US)、朽1檬酸和甘露醇混合并使用溶解在水和乙醇中的羟丙基甲基纤维素(HPC)揉合，接着使用挤出机(MG-55，Dalton,日本)挤出。然后，使用滚圆机(Q-230T，Dalton,日本)将所述挤出的产品滚圆以得到球形阿司匹林颗粒。〈表1>
本发明提供了用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其包含a)用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林；和b)HMG-CoA还原酶抑制剂，所述复合制剂通过防止由水杨酸造成的HMG-CoA还原酶稳定性降低而具有提高的贮存稳定性，从而用于治疗高血压和高胆固醇血症。