专利名称：美索巴莫分散片的制作方法 肌松剂是能够减少骨骼肌(横纹肌)紧张度的药物。主要分为神经肌肉阻断药和中枢性骨骼肌松弛药，前者主要作用于神经突触，通常用作麻醉辅助药，如氯简箭毒碱、苯磺酸阿曲库铵、哌库溴铵等均属于此类药物；而后者主要作用于中枢神经系统(突触以外)，通常用于缓解骨骼肌痉挛及其引起的疼痛，如盐酸乙哌立松颗粒，氯唑沙宗、美索巴莫等均属于此类药物。其中美索巴莫在80年代就在国内外临床广泛使用。临床上适用于治疗各种急、慢性软组织(肌肉、韧带、筋膜)扭伤、挫伤，运动后肌肉酸痛，肌肉老损引起的疼痛，神经痛，关节痛，风湿性疼痛，纤维结缔组织炎，脊椎炎，由中枢神经病变引起的肌肉痉挛，慢性筋膜炎等。各种原因引起的急、慢性软组织(肌肉、韧带、筋膜)纽伤、挫伤，运动后肌肉酸痛、肌肉劳损所引起的疼痛，由中枢神经病变引起的肌肉痉挛、慢性筋膜炎等以及由各种原因引起的轻中度疼痛如神经痛、腰痛、肩周痛、肌肉痛、关节痛、跌打痛等是日常生活中最普遍、常见的多发病和常见病，给人们带来许多痛苦和烦恼，严重影响人们的工作，学习和休息。它严重妨碍了人们的工作，成为50岁以后丧失劳动力的第二大常见病因，仅次于心脏病发病率。据西方国家统计，目前骨关节炎已占门诊病例的2.3％，正威胁着人们的健康，骨关节炎的发生与年龄有着密切的关系，年龄低于45岁的发病率为2％-3％；45-64岁的为24.5％-30％，超过65岁的可高达58％-68％，且女性发病率高于男性。对于如上疾病，国内多应用解热、消炎镇痛药治疗，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、双氯酚酸钠以及近年来上市的氯唑沙宗和复方氯唑沙宗等与上述药品相比，美索巴莫片(Robaxin?/Robaxin?-750)系SCHWARZ PHARMA公司开发的中枢性骨骼肌肉松弛药，于1982年1月在FDA获准上市。USP23已收载美索巴莫原料、注射液及其500mg和750mg的片剂。美索巴莫可使骨胳松弛，但并不使意识消失，具有抗惊厥作用，可对抗士的宁和电刺激所致惊厥、其机理为抑制脊髓的多突触反射。此外尚可镇静、镇痛、抗炎。近年来美索巴莫临床广泛使用又相继报道美索巴莫在临床大剂量使用时的新用途，其疗效安全可靠。近年来，口服速释制剂发展很快，据统计，1996年世界速释制剂销售额近2亿美元。其中能迅速崩解成均匀的粘性混悬液的分散片，由于其服用方便，吸收快，生物利用度高等特点，日益受到人们的关注。此种剂型的品种也逐渐增多。据预测未来十年，世界所有销售药品中约10％将以新颖释药剂型出现，其市场销售份额预计每年增长1％，分散片这一速溶速效新剂型可望得到更快发展。美索巴莫剂型主要为口服制剂(主要是片剂和胶囊)，由于美索巴莫水溶性不好，难于吸收，将美索巴莫做成分散片的剂型遇到了困难，本发明经过筛选研究，找到了解决方法，并提供一种遇水迅速崩解，药物溶出快，生物利用度高。同时相对于老人和吞咽困难的患者更易服用，口感较好，服用方便，患者易于接受，便于携带的新制剂。
本发明提供一种药物制剂，特别是含有中枢性骨骼肌肉松弛药美索巴莫新的药物制剂，该制剂的组成为美索巴莫，微晶纤维素，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，50％乙醇溶液。该药物制剂是片剂形式，特别是分散片形式，所述分散片是将片剂放到适量的水中，使之分散，崩解，然后和水一同服用的制剂形式。本发明经过筛选，找到了对美索巴莫特别有利的分散片处方。
因此，本发明提供美索巴莫分散片制剂，其中含有药物活性成分美索巴莫和适合制备分散片的药物可接受的载体，其中所述适合制备分散片的药物可接受的载体选自以下成分乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，十二烷基硫酸钠，淀粉，硬脂酸镁，羧甲基淀粉钠，滑石粉等。优选的成分为乳糖，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁，50％乙醇溶液为润湿剂。
因此，本发明的美索巴莫分散片制剂优选的处方组成如下美索巴莫250-1000g微晶纤维素 100-400g乳糖50-200g交联羧甲基纤维素钠 40-160g
硬脂酸镁10-40g50％乙醇溶液1-100ml制成1000片最优选的处方组成如下美索巴莫500g微晶纤维素 200g乳糖100g交联羧甲基纤维素钠 80g硬脂酸镁20g50％乙醇溶液适量制成1000片本发明还包括美索巴莫分散片的制备方法，其基本步骤采用制剂学常规技术，如将活性成分和药物可接受的载体混合，压片等，50％乙醇溶液为润湿剂，使用时用量以使制成适合压片的颗粒为准，根据常规，使用量为物料量的0.5-5％之间为适宜，最好为1％。
具体可以采用以下方法1原辅料的准备和处理将美索巴莫粉碎过200目筛备用、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乳糖过100目筛备用。
2称量与混合2.1根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。
2.2将上述原辅料按等量递加法混合均匀。
3制粒3.1制软材用50％乙醇溶液制软材，以20目尼龙网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。
3.2干燥在55+2℃的温度，于干燥箱内干燥5-7小时。
3.3干颗粒在压片前的处理整粒在制粒过程中，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使成适合压片的均匀颗粒；过筛选用16目筛整粒。
3.4加入润滑剂，混合均匀，放置密闭容器内，检验合格后压片。
4测定颗粒含量，计算片重取样按质量标准测定颗粒含量，理论片重应为0.9g。
5压片根据计算结果所得实际片重，调节压片机压片，完成后放入密闭容器内抽样检查硬度。
6半成品检验按质量标准要求检验合格后包装。
7根据产品的要求进行包装，包装后入库，根据质量标准检验合格后方可出厂。
本发明的美索巴莫分散片处方是经过筛选获得的，其筛选过程如下处方筛选1处方筛选过程中，为了达到较好的分散均匀性填充剂使用微晶纤维素，崩解剂试用常用的羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等以达到较为满意的溶出曲线；以下为几种辅料用量的筛选处方1处方2美索巴莫500g 美索巴莫500g微晶纤维素 200g 微晶纤维素 200g乳糖100g 乳糖100g羧甲基淀粉钠80g 交联聚乙烯吡咯烷酮 80g硬脂酸镁20g 硬脂酸镁20g50％乙醇溶液适量 50％乙醇溶液适量制成1000片 制成1000片处方3处方4美索巴莫500g 美索巴莫500g微晶纤维素 200g 微晶纤维素 200g乳糖100g 乳糖100g交联羧甲基纤维素钠 80g 交联羧甲基纤维素钠 80g硬脂酸镁20g 聚维酮 5g
50％乙醇溶液 适量 硬脂酸镁20g制成 1000片 50％乙醇溶液适量制成1000片参考国家药品监督管理局WS-10001-(HD-0268)-2002美索巴莫片的溶出方法，取本品照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，分别在2、4、7、10、15分钟取点，精密量取续滤液5ml→50ml量瓶中加水稀释至刻度摇匀，补溶出液5ml，照分光光度法(附录IVA)，在274nm的波长处测定吸收度，结果见表1表1 溶出曲线测定结果

由以上试验结果表明处方1-4分散均匀性最好的是处方3为1分15秒且它在10分钟的溶出度为93.5％最高，其余3个处方的分散均匀性及溶出曲线均不如处方3理想；故我们选择处方3进行放大，其批号为030903、030905、030907。
2稳定性影响因素试验(1)强光照射试验取030903批美索巴莫分散片置于玻璃平皿中，在4500LX±100LX的光照下放置10天，于0、5、10天取样检测，检测结果见表2表2 强光照射试验结果


3、长期稳定性试验取三批样品按市售包装，置相对湿度60±5％，温度25±2℃的贮存条件下，分别于第0、3、6、9、12月末取样检查，结果如表7所示，表明保存12个月除pH值略有下降但仍符合规定外，其它指标基本稳定。
表7 长期稳定性实验结果

对性状进行观察，对内容物进行鉴别，根据药典的方法对内容物进行检查，对含有的美索巴莫进行含量测定。
其中对性状进行观察，步骤是[性状]本品为完整白色片对内容物进行鉴别，步骤是[鉴别](1)取本品的细粉适量(约相当于美索巴莫0.5g)，加氢氧化钠试液5ml，加热即分解，发生氨臭，遇湿润的红色石蕊试纸，变蓝色。
(2)取本品的细粉适量，加乙醇制成每1毫升含美索巴莫50μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定，在274nm波长处有最大吸收，在245nm波长处有最小吸收。
(3)在含量测定项下记录的高效液相色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间与对照品的主峰保留时间应一致。
根据药典的方法对内容物进行检查，步骤是[检查]有关物质取本品适量，用流动相超声使溶解，并定量稀释制成每1ml中含美索巴莫2mg的溶液作为供试品溶液。另取愈创甘油醚对照品适量，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中含40μg的溶液作为对照品溶液。照含量测定项下的方法试验。量取对照品溶液20μl注入液相色谱仪中，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10-20％。再精密量取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如出现与对照品溶液主成分相应的色谱峰，其峰面积不得大于对照品溶液主峰面积的1/2(1.0％)，其他杂质峰的峰面积和不得大于对照品溶液主峰面积1/4(0.5％)，杂质总量不得过1.5％。
溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)。以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经10分钟时，取溶液10ml滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，另取美索巴莫对照品适量，精密称定，用溶出液溶解并稀释制成每1ml中含美索巴莫55μg的溶液作为对照品溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在272nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。
其他应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录I A)对含有的美索巴莫进行含量测定步骤是[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.05mol/l磷酸二氢钾溶液(用磷酸或10mol/l氢氧化钾溶液调节pH值至4.5±0.05)＝35∶65为流动相，检测波长为272nm。理论塔板数按美索巴莫峰计算应不低于3000，美索巴莫峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定，重复进样5次，其相对标准差应小于2.0％。
取本品10片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于美索巴莫100mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液20μl注入色谱仪中，记录色谱图；另取美索巴莫对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
稳定性研究的试验资料按五类新药的申报办法，我们对试制的美索巴莫分散片进行了恒温加速试验、室温留样试验，从而对其稳定性进行了初步考察，按临床质量标准(草案)规定的测定方法，对样品外观色泽、分散均匀性、有关物质、溶出度、含量项目进行了检测。
样品的来源为天津市汉康医药生物技术有限公司，批号和数量分别为030903，4713片、030905，4742片、030907，4808片。按照要求除去外包装。
一、恒温加速稳定性试验取美索巴莫分散片，批号030903、030905、030907，用塑料瓶包装，在40℃±2℃相对湿度75％(NaCL饱和溶液)条件下恒温放置，分别于0、1、2、3、6月取样检测，检测结果见表6二、室温留样稳定性考察取美索巴莫分散片，批号030903、030905、030907，用塑料瓶包装，在实验室的样品柜里的自然条件下放置，分别于0、3、6月取样检测，检测结果见表7结果表明本品在40℃±2℃相对湿度75％的条件下，在已考察的6个月内，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。
本发明的药物制剂，克服了现有技术中的缺陷，制备出稳定，安全，吸收快，溶解快，服用方便，制备简单的新药物。

以下通过实施例对本发明做进一步的说明，但不作为对本发明的限制。
实施例1美索巴莫500g微晶纤维素 200g乳糖100g交联羧甲基纤维素钠 80g硬脂酸镁20g50％乙醇溶液适量制成1000片本发明还包括美索巴莫分散片的制备方法，其基本步骤采用制剂学常规技术，如将活性成分和药物可接受的载体混合，压片等。
具体可以采用以下方法1原辅料的准备和处理将美索巴莫粉碎过200目筛备用、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乳糖过100目筛备用。
2称量与混合2.1根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。
2.2将上述原辅料按等量递加法混合均匀。
3制粒3.1制软材用50％乙醇溶液制软材，以20目尼龙网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。
3.2干燥在55±2℃的温度，于干燥箱内干燥5-7小时。
3.3干颗粒在压片前的处理整粒在制粒过程中，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使成适合压片的均匀颗粒；过筛选用16目筛整粒。
3.4加入润滑剂，混合均匀，放置密闭容器内，检验合格后压片。
4测定颗粒含量，计算片重取样按质量标准测定颗粒含量，理论片重应为0.9g。
5压片根据计算结果所得实际片重，调节压片机压片，完成后放入密闭容器内抽样检查硬度。
6半成品检验按质量标准要求检验合格后包装。
7根据产品的要求进行包装，包装后入库，根据质量标准检验合格后方可出厂。
实施例2美索巴莫250g微晶纤维素 100g乳糖50g交联羧甲基纤维素钠 40g硬脂酸镁10g50％乙醇溶液适量制成1000片制备方法同实施例1实施例3美索巴莫1000g微晶纤维素 400g乳糖200g交联羧甲基纤维素钠 160g硬脂酸镁40g50％乙醇溶液适量制成1000片制备方法同实施例1
表6 恒温加速稳定性试验结果

表7 室温留样稳定性试验结果



本发明涉及药物制剂，特别涉及含有中枢性骨骼肌肉松弛药美索巴莫的分散片制剂，该制剂的组成为美索巴莫，乳糖，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，聚维酮，滑石粉。