一种双苄基异喹啉甜菜碱及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用的制作方法【技术领域】。[0002]双苄基异喹啉化合物(bisBenzylisoquinoline compounds)具有抗癌、抗菌、抗炎、降压、肌肉松弛、调节免疫功能等名方面的作用，其中比较重要的天然双苄基异喹啉化合物包括粉防己碱、防己诺林碱、小檗胺、千金藤素、轮环藤宁、箭毒碱等，如粉防己碱(Tetrandrine),又称汉防己碱或汉防己甲素，属双苄基异喹啉类化合物，临床上主要用于风湿痛、关节痛、神经痛，亦用于矽肺病。汉肌松(碘化二甲基粉防己碱，是粉防己碱的季铵盐)是一种横纹肌松弛药，临床上可用于外科手术中使横纹肌松弛。实验研究证明，汉防己碱在抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用，其机制与逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管形成有关。通过体外实验证明(徐萌，等.汉防己甲素逆转肺癌化疗耐药和凋亡抗性的实验研究[J].新中医，2006，38(6):90)，汉防己碱作用于耐药肺癌细胞后，耐药指数(RF)由用阿霉素时的5.43降至1.89，说明汉防己碱可以逆转61^(:-82/^01?耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药。汉防己碱可以诱导细胞凋亡(①荆绪斌，等.汉防己甲素诱导肝癌细胞氧化损伤的实验研究[J].临床肝胆病杂志，2002,8 (6):366 ;② Quan ri Jin, et al.etrandrinecytotoxicity and its dual effect on oxidative stress-1nduced apoptosis throughmodulating cellular redox states in Neuro~2a mouse neuroblastoma cells[J].Life Sciences, 2002, 71 (17):2053 ;③李巍松，等.汉防己甲素诱导神经母细胞瘤株TGW凋亡作用的实验研究[J].临床儿科杂志，2006，24 (6):512)。已申请专利的汉防己碱主要有如下几种，汉防己碱在制备防治肝脏损伤的药物中的用途(CN101199529)，汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用(CN1720232)，含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用(CN1785192)，粉防己碱在制备预防和/或治疗抑郁症药物中的应用(CN102274227A)，粉防己碱在制备抑制肝星状细胞迁移的药物中的应用(201110274644.6)，汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用(CN1328280C)，粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用(CN1504469)，含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用(200910129319.3)，5_取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途(CN102875560A)，一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途(CN102898433A)，双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和药物组合物(C N1293196)，双苄基异喹啉-(7-0-11’)-单醚键生物碱衍生物及类似物在治疗纤维化有关疾病中的用途(03136949.9)，双苄基异喹啉化合物及制备方法和应用(200810061688.9)，双苄基异喹啉类生物碱的新用途(200810223901.1),双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途(200910272626.7)，双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途(201010542104.7)，双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐在制备改善睡眠的药品或保健品中的应用(201110066105.3)，通式I所述的双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物的新用途(201210061676.2)。现有双苄基异喹啉类化合物的研究主要围绕粉防己碱，对抗癌性能的研究也不多。[0003]有关甜菜碱及其衍生物的专利文献有:一种混合脂肪酸酰胺丙基甜菜碱及其制备方法(CN103524370A)，一种混合脂肪酸酰胺丙基甜菜碱复合物及应用(CN103525390A)，一种高纯度甜菜碱磷酸盐的制备方法(CN103387503A)，一种N，N- 二甲基-N-脂肪醇聚氧乙烯醚基羧甲基甜菜碱的制备方法(CN102964260A)，一种十二烷基二甲基甜菜碱(CN102924307A)，一种甜菜碱盐酸盐的制备方法(CN102807499A)，甜菜碱的制备方法(CN103242184A)，甜菜碱的制备方法(CN102838500A)，甜菜碱硝酸盐的制备方法(CN102838499A)，一种制备盐酸甜菜碱的方法(CN102267918A)，一种甜菜碱盐酸盐的制备方法(CN102827011A)，一种盐酸甜菜碱的制备方法(CN102617374A)，无溶剂季铵化制备高含量α-烷基甜菜碱的方法(CN102126964A)，甜菜碱的制备方法(CN102070474A)，无水甜菜碱的制造方法(CN102311354A)，一种金刚烷基甜菜碱型两性表面活性剂及其制备方法(CN101721942A)，生产、一丁基甜菜碱酯的方法(CN101538215A)，一种双长链烷基甜菜碱表面活性剂的制备及其应用(CN101549266A)，一种合成甜菜碱的方法(CN101531604A)，一种甜菜碱、甜菜碱盐酸盐的合成方法(CN101323581A)，含甜菜碱的结构化组合物(CN101332162A)，含甜菜碱的结构化组合物的制备和使用方法(CN101332161A)，一种长链羧基甜菜碱表面活性剂及其制备方法(CN101618302A)，一种α —烷基甜菜碱两性表面活性剂的制备方法(CN101249399A)，N —氨基取代的羧酸型甜菜碱表面活性剂及其合成方法(CN101050187A)，甜菜碱磷酸盐及其生产方法与应用(CN101121672A)，甜菜碱磷酸盐及其生产方法与应用(CN101121672A)，甜菜碱水杨酸盐的合成及其生物学和药理学作用(CN1733704A)，用于抗血栓形成的甘氨酸甜菜碱(CN1342071A)，甜菜碱产品，其生产方法及应用(CN1258229A)，提取盐酸甜菜碱工艺(CN1117967A)，合成三甲铵乙内酯(甜菜碱)的方法(CN1084505A)，从甜菜糖蜜发酵废液中制取甜菜碱(CN1049333A)。但现有的甜菜碱多作为表面活性剂使用。[0004]结、直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的健康，全世界结、直肠癌的发病率处于恶性肿瘤的第三位，每年约有120万例新增患者。目前主要的治疗方法为(I)外科手术治疗，(2)化疗。对于初始不可切除的结、直肠癌，需在术前接受化疗，使局部肿瘤缩小，控制转移率，有利于手术操作。目前，主要药物有5-氟尿嘧啶，奥沙利钼和伊立替康。分子靶向药物主要以抗血管生成(VEGF)的贝伐单抗和抗表皮生长因子受体(EGFR)的西妥昔单抗。结、直肠癌患者中只有K-RAS基因为野生型的病例对西妥昔单抗敏感，患者在接受西妥昔单抗治疗前需要进行基因检测。因此，目前临床上应用于结、直肠癌治疗的药物品种少且疗效不佳，因此，研究开发新疗效更好的抗结、直肠癌瘤药物是非常有必要的。[0005]肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，成年人发病率高，发现时多为晚期，病死率高，俗称“癌中之王”。我国大陆每年约11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45%。目前我国肝癌的治疗有很大进 ，使肝癌由过去的“不治之症”转变为“部分可治”，5年生存率也由2.6%提高到20.6%。目前主要的治疗方法为(I)外科手术治疗，(2)化疗或和放射治疗，(3)肝移植等。其中，分子药物靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。药物进入体内后，会特异地选择致癌位点，使肿瘤细胞特异性死亡，而不波及其周围的正常组织细胞。这类药物有索拉非尼(sorafenib,商品名:nexavar,多吉美)，P1-88 (澳大利亚Progen公司开发，通过半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸，属于硫酸肝素类似物)，酪丝亮肽(tyroserleutide,深圳市康哲药业有限公司从猪脾脏水解液中分离纯化得到的活性超短肽，其化学结构为L-酪氨酰-L-丝氨酰-L-亮氨酸，已全人工合成，其纯度在98%以上)等。尽管如此，目前我国临床上应用于肝癌治疗的药物大多数疗效都难尽人意，因此，研究开发新疗效更好的抗肝肿瘤药物是非常有必要的。

[0006]本发明的目的是提供一种双苄基异喹啉甜菜碱及其制备方法。本发明的另一目的是提供该种双苄基异喹啉甜菜碱在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0007]本发明采取的技术方案为:
[0008]一种双苄基异喹啉甜菜碱,结构式如通式(I )所不:
[0009]