专利名称：新的仲8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物的制作方法新的仲8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物本发明提供可用作抗真菌剂的新的仲8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其药学上可接受的盐，以及用于制备它们的方法。具体地，针对红色毛癣菌(Tricophyton Rubrum)、须癖毛癖菌(Tricophyton Mentagrophytes)、黑曲霉(Aspergillus Niger)和短帚霉(Scopulariopsis Brevicaulis)检验这些化合物。这些化合物中的许多对念珠菌菌属(Candida)物种诸如白念珠菌(Candida Albicans)和光滑念珠菌(Candida Glabrata)是有效的。致病性真菌可分为两类能够在正常受试者内引起疾病的真菌和只能够在严重患病的宿主内产生疾病的侵袭性较弱的真菌。在过去的二十年，侵袭性机会性真菌感染的发生率和伴随的发病率与死亡率有明显增加。这主要是因为现代医学的较大进展增加了危重患者诸如重症加强护理病房(I⑶)中带有血管内导管和导尿管、总的肠胃外营养和血液透 析或连接于供氧系统的那些患者的存活。念珠菌属物种通常导致ICU中患者的医院血流感染。英国念珠菌菌血症的住院发生率是每100，000床位天数约3例，且所有病例的40%至52%发生在I⑶(Schelenz S.，J. Antimicrob. Chemother. 2008 ;61, Suppl 1,31-34)。这一类型的霉菌病经常伴随着相当大的发病率和死亡率。归因死亡率是约38%，但是可在5%与71%之间变化。在近年间，在准许进入ICU的患者中侵袭性肺部曲霉病的发生率上升。该疾病发生率从O. 3%至5. 8%变化,且总死亡率超过 80% (Trof R.J.等，Intensive Care Med. ,2007 ；33,1694-1703) 严重患病的患者在ICU停留期间处于发展免疫调节的扰乱的风险中，这使得他们更易遭受真菌感染。已经描述了风险因素诸如慢性阻塞性肺病、长期使用类固醇、晚期肝病、长期洗肾疗法、接近溺死和糖尿病。免疫妥协患者的数目也有显著增加，尤其是在实体器官和骨髓移植、自身免疫综合征、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)和肿瘤学领域。约40%的骨髓移植人群发展侵袭性真菌感染(Khan S. A.，Wingard J. R.，Natl.Cancer Inst. Monogr. 2001 ;29, 31-36)。念珠菌菌属和曲霉属(Aspergillus)物种是在血液恶性肿瘤和骨髓移植患者造成医院浅表性和侵袭性霉菌病的最常见病原体。在这些患者中，全身性念珠菌菌病带来的死亡率非常高(50-90% )。有关实体器官移植，在肺移植患者中感染性并发症更常见。除了免疫抑制治疗方案以外，增加的易感性主要是因为经常暴露于外部环境。平行于免疫抑制治疗强度，侵袭性真菌感染可能在手术操作后的前几天发生，其频率在前两个月最高并在6个月后降低，但还可在移植后数年发生(Hamacher J.等，Eur. Respir. J.，1999 ；13,180-186)。侵袭性真菌感染在其他类型的实体器官移植诸如肾和肝脏移植中也是频繁的，报道其发生率为 5%至 50% (Dictar M. O.等，MedMycol.，2000 ;38Suppl. I，251-258)。霉菌病是AIDS患者发病的主要原因之一，且这些感染的发生率和严重度随着疾病发展和随之发生的T-细胞介导的免疫的损伤而增加。不同霉菌病的发生率与居住地中存在的地方性机会性真菌紧密相关。一般来说，影响AIDS患者的最常见霉菌病是组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病和南美芽生菌病(Sarosi G.A.，Davies S. F.，West J. Med.，1996 ; 164，335-340)。念珠菌菌的粘膜感染也是极其常见的。在正常患者中，所有这些霉菌病通常是自身限制性的，但在免疫抑制患者中变得高度侵袭性，导致渐进性和普遍的传播。而且，生物体对现有疗法的耐药性导致的霉菌病增加在近年变得明显。这一现象对于由白念珠菌导致的真菌感染和氟康唑与其他唑类尤其明显(Bastert J.等，Int.J. Antimicrob. Agents, 2001 ; 17,81-91)。由于其活性谱有限和其使用带来的严重副作用，现在可获得的抗真菌药物不是完全令人满意的。例如，多烯药物两性霉素B是对至少曲霉属、接合菌(Zygomycete)和其他霉菌有 效的，且由于其毒性，用于治疗侵袭性霉菌病的批准剂量是每天3_5mg/kg。在患有侵袭性曲霉病的闻度免疫妥协患者中，以每天3mg/kg施用脂质体包封的两性霉素B在50 %的患者提供有利的响应和提供72%的12周存活率(Cornely O. A.等，Clin. Infect. Dis.，2007 ;44，1289-1297)。该药物在14-16%的患者引起肾毒性和低钾血。当以每天10mg/kg施用时，两性霉素B不提供任何另外的益处并导致更高比例的肾毒性(31% )。在1970年代的后半期引入的唑类是麦角固醇合成的阻断剂。属于这一家族的药物的使用被它们窄的活性谱限制。例如，伏立康唑对于治疗侵袭性曲霉病比两性霉素B更有效，但对接合菌无活性(Johnson L. B.，Kauffman C. A.，Clin. Infect. Dis. , 2003, 36,630-637)。唑类的采用也被引起许多副作用而限制。唑类与哺乳动物p450酶相互作用，导致干扰其他药物的代谢，另外，一些唑类诸如酮康唑能够阻断心脏钾通道Kvl. 5，导致Q-T延长和‘尖端扭转型室性心动过速’ (Dumaine R.，Roy M. L.，Brown A. M.，]. Pharmacol.Exp.Ther.，1998 ;286，727-735)。烯丙胺类诸如特比萘芬结合于角鲨烯环氧酶并抑制它，导致麦角固醇合成的阻断。这些药物对皮肤真菌(Dermatophytes)非常强效,但其对念珠菌菌属物种的活性非常差。在一些病例中，烯丙胺类治疗伴有严重的皮肤副反应。最近的多国病例-对照研究(euroSCAR) (Sidoroff A.等，Br. J. Dermatol. , 2007 ； 15,989-996)揭不，特比萘芬全身性治疗强烈地伴有急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)的发展。这一疾病的特征是迅速出现许多无菌性非毛囊性脓疱，通常伴随白细胞增多和发热。AGEP通常归因于以特定药物治疗患者，并表现为与改变的T细胞活性相关。特比萘芬治疗还可能引起皮肌炎，这是一种严重的自身免疫性结缔组织疾病，特征为红斑、肌无力和间质性肺纤维化(Magro C.M.等，J. Cutan. Pathol.，2008 ;35，74-81)。另外，如同多种抗真菌药物，特比萘芬可能导致严重的肝脏损伤(Perveze Z.等，Liver Transpl. , 2007 ; 13,162-164)。灰黄霉素是在1960年代引入的一种苯并呋喃，用于治疗皮肤真菌感染。该化合物通过干扰微管产生来引起其抑制真菌活性。灰黄霉素在治疗甲癣方面展示有限的活性，并经常导致严重的副作用诸如恶心、腹泻、头痛、意识障碍和疲乏(Korting H. C.等，Antimicrob. Agents Chemother. , 1993 ;37, 2064-2068),可导致治疗停止。两种N-羟基吡啶酮即环吡酮胺和羟甲辛吡酮，表现为主要通过螯合多价阳离子来作用，导致金属依赖性酶的抑制。采用它们来针对不同的真菌感染，但其使用限于局部治疗。棘球白素(卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净)是半合成的脂-肽类，是最近引入的抗霉菌药。它们通过非竞争性地抑制维持细胞壁必需的酶β_(1-3)-D葡聚糖合酶来作用，主要用于静脉内治疗侵袭性念珠菌菌病和曲霉病。它们对酵母是杀真菌的但对丝状真菌仅是抑制真菌的；另外，它们对双相真菌诸如芽生菌属(Blastomyces)和组织胞浆菌属(Histoplasma)相当无效。棘球白素通常是良好耐受的，但动物生殖研究显示对胎儿的副作用。为此，FDA将棘球白素列为怀孕风险C类(http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/mar_PI/Cancidas_PI. pdf ；http://www. fda. gov/medwatch/safety/2007/Aug_PI/Mycamine_PI. pdf)。EP1375486公开具有HIV整合酶抑制活性的通用和非常广的类别的化合物。这一广的通用类别包括在7-位被宽范围的取代基取代的8-羟基-喹啉衍生物，所述取代基例如取代的羧酰胺基团。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。 EP1541558公开具有HIV整合酶抑制活性的通用和非常广的类别的化合物。事实上，这一参考文献中公开的具体化合物通常在吡啶环上带有取代基并优选地是3-(4-氟苄基)-8-羟基喹啉。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。W098/11073(US6310211)公开具有HIV整合酶抑制活性的通用类别的抗病毒化合物。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。W002/30426公开具有HIV整合酶抑制活性的通用类别的化合物。事实上，这一参考文献中公开的大多数具体化合物带有萘啶基残基。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。W002/30930公开具有HIV整合酶抑制活性的通用和非常广的类别的化合物。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。US0326330和US0326328公开包含两种杀真菌剂的组合的杀真菌组合物，其中之一是喹啉或噌啉化合物。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。W096/32015公开由喹啉衍生物和细胞色素III复合物抑制剂制成的协同杀真菌组合物。这一参考文献中公开的具体化合物与本发明的化合物在结构上都不相似。EP1669348公开以非常宽的式定义的抗真菌剂，包括某些仲酰胺。从以上描述明显的是，在近几年对有效抗真菌药物的临床需求已经显著增加。遗憾地是，由于其窄的作用谱、药代动力学特性和严重的副作用，实际上可获得的药物不令人满意。发明描述本发明具体地提供被赋予强效抗真菌活性的通式(I)的化合物本发明提供通式(I)的新的仲8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其药学上可接受的盐。这些化合物可用作抗真菌剂。具体地，针对红色毛癣菌、须癣毛癣菌、黑曲霉和短帚霉测试了这些化合物。这些化合物中的许多对念珠菌菌属物种诸如白念珠菌和光滑念珠菌是有效的。