Jak抑制剂制作方法
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专利名称:Jak抑制剂的制作方法JAK抑制剂本发明涉及新化合物的用途,这些新化合物是JAK抑制剂并且选择性地抑制 JAK3,并且可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病。蛋白激酶构成了人最大的酶家族之一井且通过向蛋白质加入磷酸基来调节许多不同的信号传导过程;具体而言,酪氨酸激酶在酪氨酸残基的醇部分上磷酸化蛋白。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。已经表明在许多人类疾病中涉及激酶活性异常,所述疾病包括癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。因为蛋白激酶是細胞信号传导的关键调节剂,因此,它们提供了ー种用激酶活性的小分子抑制剂调节細胞功能的手段并且因此构成了良好的药物设计靶点。除了治疗激酶介导的疾病进程外,有效的选择性激酶活性抑制剂还可用于对細胞信号传导过程进行研究和鉴定治疗学感兴趣的其它细胞靶点。JAK(JAnus激酶)是胞质蛋白酪氨酸激酶家族,包括JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2。 JAK各自优先与离散的細胞因子受体的胞质内部分结合(Armu. Rev. Immunol. 16 (1998),第 293-322页)。JAK在配体结合后被活化并且通过磷酸化本身缺乏内在激酶活性的細胞因子受体来开始信号传导。这种磷酸化在受体上产生了用于被称为STAT蛋白(信号传感器和转录活化剂)的其它分子的停泊位点并且被磷酸化了的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白或STAT是通过磷酸化酪氨酸残基而活化的DNA结合蛋白,并且发挥信号传导分子和转录因子的功能,并且最终与存在于细胞因子响应基因的启动子中的特定DNA序列结合(Leonard 等人,(2000),J. Allergy Clin. Immunol. 105 :877-888)。已经表明JAK/STAT信号传导介导许多异常的免疫应答,例如变态反应、哮喘、自身免疫性疾病如移植(同种异体移植)排斥、类风湿性关节炎、肌萎縮性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。因此,JAK和STAT是可能互相纠结的许多信号转导途径的组成部分(Oncogene 19O000),第5662-5679页),其表明难以在不干扰其它信号转导途径的情况下特异性靶向于JAK-STAT途径的ー个单元。包括JAK3在内的JAK激酶在得自患有急性成淋巴細胞性白血病(儿童期癌症的最常见形式)的儿童原代白血病細胞中大量表达,并且ー些研究已经将某些细胞中的 STAT活化与信号调节的细胞凋亡联系了起来(Demoulin等人,(1996),Mol. Cell. Biol. 16 4710-6 Jurlander 等人,(1997),Blood. 89 :4146-52 ;Kaneko 等人,(1997),Clin. Exp. Immun. 109 :185-193 ;和 Nakamura 等人,(1996),J. Biol. Chem. 271 :19483-8)。还已知它们对淋巴細胞分化、淋巴細胞功能和存活也很重要。JAK3特别是在淋巴細胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能发挥中起着重要作用。鉴于这种JAK激酶的重要性,调节JAK途径的化合物, 包括对JAK3有选择性的那些化合物可用于治疗其中涉及淋巴細胞、巨噬细胞或肥大細胞功能的疾病或病症(Kudlacz 等人,Q004)Am. J. Transplant 4 :51-57 ;Changelian (2003) Science 302:875-878)。认为JAK途径的靶向作用或JAK激酶的调节具有治疗用途的病症包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如胰岛移植排斥、骨髄移植应用(例如移植物抗宿主病)、自身免疫性疾病(例如糖尿病)和炎症(例如哮喘、变态反应)。在下面对可以从JAK3 的抑制受益的病症进行了更详细的讨论。然而,与JAK1、JAK2和Tyk2相对广泛的表相反,JAK3具有更受限制和受调控的表达。虽然某些JAK(JAKl、JAK2、TyM)被许多细胞因子受体使用,JAK3仅被在其受体中包含 Y c的细胞因子使用。因此,JAK3在迄今为止表明受体使用常见的γ链的细胞因子IL-2、 IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的细胞因子信号传导中起作用。其中,JAKl与细胞因子 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用,而JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。在某些细胞因子与其受体H^i^n,IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15*IL-21)结合时,发生受体低聚反应,导致缔合JAK激酶的胞质尾区被带到附近并且促进JAK激酶上酪氨酸残基的反式磷酸化。这种反式磷酸化导致了 JAK激酶的活化。动物研究已经表明JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起关键作用,而且JAK3还是维持T细胞功能的组成上的需要。证明通过这种新机理对免疫活性进行的调节在T细胞增殖性障碍例如移植排斥和自身免疫性疾病的治疗中是有用的。特别是已经表明JAK3参与许多生物学过程。例如,已经表明IL-4和IL_9诱导的鼠科动物肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和γ链-信号传导(Suzuki等人, (2000),Blood 96 :2172-2180)。JAK3也在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒响应中起重要作用(Malaviya 等人,(1999),Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 :807-813),并且已经表明JAK3激酶的抑制阻止了包括过敏反应在内的I型超敏反应(Malaviya等人,(1999), J. Biol. Chem. 274 =27028-27038)。还表明JAK3抑制导致了同种异体移植排斥的免疫抑制(Kirken,(2001),Transpl. Proc. 33 =3268-3270) 0还表明在类风湿性关节炎的早期和晚期(Muller-Ladner 等人,(2000),J. Immunal. 164 :3894-3901);家族性肌萎缩性侧索硬化(Trieu 等人,Q000),Biochem Biophys. Res. Commun. 267 :22-25);白血病(Sudbeck 等人,(1999),Clin. Cancer Res. 5 1569-1582);蕈样肉芽肿病(T-细胞淋巴瘤的一种形式) (Nielsen 等人,(1997),Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769)和细胞生长异常(Yu 等人,(1997),J. Immunol. 159 :5206-5210 ;Catlett-Falcone 等人,(1999),ImmunitylO 105-115)所涉及的机理中也涉及JAK3激酶。JAK3抑制剂作为免疫抑制剂,是用于器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克隆病、阿尔茨海默病、白血病和其中希望进行免疫抑制的其它适应证的有用治疗。还已经报道了 JAK3的非造血性表达,但是,这种表达的功能重要性仍待阐明) J. Immunol. 168 (2002),第M75-2482页)。因为骨髓移植对于SCID是治愈性的(Blood 103(2004),第2009-2018页),因此似乎JAK3不太可能在其它组织或器官中具有必需的非多余的功能。因此,与免疫抑制药的其它靶点相反,JAK3的限制性分布令人很感兴趣。作用于仅限于在免疫系统进行表达的分子靶点的活性剂可产生最佳的效力毒性比例。因此, 靶向于JAK3在理论上将在不会在这些细胞群(即积极参与免疫应答的细胞)之外产生任何影响的情况下在需要进行免疫抑制的地方提供免疫抑制。虽然已经在多种STAT+菌株中描述了有缺陷的免疫应答(J. Investig. Med. 44 (1996),第 304-311 页;Curr. Opin. Cell Biol. 9(1997),第233-239页),但是,STAT的广泛分布和这些分子缺乏可被小分子抑制剂靶向的酶活性的事实造成了没有选择它们作为免疫抑制的主要目标。由于考虑到的可由涉及JAK途径调节的治疗获益的病症众多,调节JAK途径的新化合物和使用这些化合物的方法显然将为众多患者群提供重大的治疗益处。本文提供了用于治疗其中JAK途径的靶向作用或JAK激酶、特别是JAK3的抑制对于自身免疫性疾病和炎性疾病的治疗而言有治疗用处的病症的新化合物。本文提供的新化合物选择性抑制JAK3并且可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病。本发明的化合物调节JAK途径并且是有用的治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的新化合物,其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如,本发明的化合物可抑制JAK3,其中优选的化合物对JAK激酶的JAK3具有选择性并且是用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的有用的新化合物。此外,本发明的化合物还可抑制JAK3和JAK2,其中优选的化合物对JAK激酶的 JAK3有选择性,并且是用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的有用的新化合物。类似地,本发明的化合物可抑制JAK3和JAKl,其中优选的化合物对JAK激酶的JAK3有选择性,并且是用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的有用的新化合物。本申请提供了式I’化合物或其可药用盐本发明涉及式(I)的新化合物的用途,其中变量m、n、p、q、Q、r、R、R’、X、X’、Y、Z1、Z2和Z3如本文的描述所定义,其抑制JAK并且可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病。
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