专利名称：花生四烯酸作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的用途及在制备治疗高尿酸血症或痛风药物中的应用的制作方法花生四烯酸(Arachidonic acid，AA)，系统名为5，8，11，14-全顺-二十碳四烯 酸，是ω-6系列的一种人体重要的多不饱和脂肪酸。由于花生四烯酸是许多二十碳衍生物 如前列腺素&、前列环素、血栓烷Α2和白三烯等物质的前体，因此，花生四烯酸具有很多重 要的保健功能，如益智健脑、提高视敏度、酯化胆固醇、抑制血小板凝集、增加血管弹性、降 低血液黏度、调节血细胞功能、调节血脂和血糖、保护皮肤、抗炎症等。作为人乳汁的天然成 分，花生四烯酸对婴儿的神经及其生理的发育必不可少，对婴幼儿的生长发育以及大脑和 视网膜的功能完善具有特别重要的意义，被认为是人类早期发育的必需营养素。黄嘌呤氧化酶是一种黄素蛋白，存在于各种生物体内，可催化体内的嘌呤底物形 成尿酸。人体内黄嘌呤氧化酶过量会导致体内尿酸含量增加，进而引起高尿酸血症或痛风。 研究表明，高尿酸血症或痛风的形成和发展还与高血压、肾脏疾病、代谢综合征、高血脂症、 糖尿病、胰岛素抵抗和心脑血管疾病等多种病症有关。近年来，在世界范围内痛风发病率呈 逐年上升趋势，30岁以上男性以及50岁以上女性的发病率均高于2%，75岁以上患者的发 病率高达4.1%，原发性痛风发病率在过去的20年内增加了 1倍多。在我国，痛风的发病 率也逐年增高，据不完全统计，我国痛风患者人数超过2000万人，高尿酸血症患者人数近 6000万。因此，加强对痛风的预防和治疗的研究具有重要的现实意义。目前，对痛风的防 治，主要是服用促尿酸排泄药来促进体内尿酸排泄以及服用黄嘌呤氧化酶抑制剂药物来抑 制体内尿酸的过多生成，临床应用的促尿酸排泄药主要有丙磺舒、苯溴马隆和氯沙坦等，但 它们普遍存在较大的毒副作用，如严重的肝毒性，肾损伤等，临床应用受到了限制。黄嘌呤 氧化酶抑制剂由于作用机理明确、疗效显著等优点，备受关注。自20世纪60年代以来，别嘌呤醇作为唯一上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂药物一直 用于治疗痛风和高尿酸血症，虽经长期的临床应用，具有良好的治疗效果，但也存在着肾衰 竭、肝毒性、皮疹等严重的不良反应，限制了其应用。因此，亟需研究开发毒副作用小、疗效 高的新型黄嘌呤氧化酶抑制剂来治疗高尿酸血症或痛风。黄嘌呤氧化酶是一种非特异性酶，很多化合物可以做其底物，其中次黄嘌呤和黄 嘌呤是最佳底物，其结构与花生四烯酸有很大的不同，花生四烯酸是长链脂肪烃，而黄嘌呤 氧化酶的多数底物均为含有苯环的小分子，这也是到目前为止没有任何研究考虑到花生四 烯酸对黄嘌呤氧化酶抑制作用的原因。
本发明的目的在于提供一种花生四烯酸作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的用途及在制备治疗高尿酸血症或痛风的药物中的应用。本发明实现目的的方案如下一种花生四烯酸作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的用途。一种花生四烯酸在制备治疗高尿酸血症或痛风药物中的应用。本发明的优点和积极效果是1.本发明提供了花生四烯酸的又一重要生理功能。花生四烯酸对黄嘌呤氧化酶具 有抑制作用，黄嘌呤氧化酶作用的底物如黄嘌呤、次黄嘌呤、甲基硫基乙醇等都是含有苯环 的小分子，而花生四烯酸却是长链状的多不饱和脂肪酸，经过比较发现，花生四烯酸的能量 打分低于黄嘌呤氧化酶作用的底物甲基硫基乙醇，说明相对于底物甲基硫基乙醇，花生四 烯酸在与黄嘌呤氧化酶进行分子对接过程中消耗的能量更低，即花生四烯酸比黄嘌呤氧化 酶作用的底物甲基硫基乙醇更容易进入黄嘌呤氧化酶的活性位点，起到竞争性抑制黄嘌呤 氧化酶活性的作用。2.本发明的技术方案是通过分子对接提出花生四烯酸能够进入黄嘌呤氧化酶的 活性中心，为该技术的应用奠定了基础，使体外酶活力检测更具有准确性和合理性。3.本发明提供了花生四烯酸在制备治疗高尿酸血症或痛风药物中的应用，扩大了 治疗高尿酸血症或痛风药物的资源范围。4.本发明为脂肪酸类化合物抑制黄嘌呤氧化酶研究奠定了基础，具有重要意义， 为从天然产物中筛选黄嘌呤氧化酶抑制剂提供了更广阔的思路。图1为本发明花生四烯酸与黄嘌呤氧化酶活性中心的作用方式示意图。

本发明涉及一种花生四烯酸作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的用途及在制备治疗高尿酸血症或痛风药物中的应用。黄嘌呤氧化酶是高尿酸血症或痛风发生、发展的关键酶，其底物多数是环状小分子，而花生四烯酸是长链状多不饱和脂肪酸，从网站PDB下载黄嘌呤氧化酶的三维结构；从pubchem中下载花生四烯酸的三维结构；利用iGEMDOCK软件进行花生四烯酸与黄嘌呤氧化酶的分子对接并计算对接能量；体外酶活力检测验证花生四烯酸对黄嘌呤氧化酶的抑制作用。本发明不仅发现了花生四烯酸的又一重要生理功能，同时，为从天然产物中筛选黄嘌呤氧化酶抑制剂以治疗高尿酸血症或痛风提供了更广阔的思路。