一种多潘立酮控释片及其制备方法发明领域[0001]本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种多潘立酮控释片及其制备方法。[0002]发明背景[0003]由于现代社会生活节奏加快，饮食结构改变等诸多因素，胃动力低下发病人群日益增多，胃动力低下常导致功能性消化不良、胃食道反流等症，使人们生活质量受到很大影响。据统计我国胃病发病率大约为7%~10%,发病人数约为3亿人左右，居世界之首。据报道，胃肠道用药一直占据较大的市场份额，世界胃肠道药品年销售额约为130亿美元，为第三大药品市场。据国内流行病学调查发现，在胃肠专科门诊病人中，涉及胃动力问题的约占50%，慢性胃炎发病率随年龄的增长而增长，50岁以上的人群可高达50%~60%。自西安杨森1993年将第三代胃动力药-西沙必利引入国内市场以来，胃动力药医院市场快速发展，现已成为国内胃肠道疾病重要的临床用药。[0004]多潘立酮(Doperidone)作为第二代胃动力药的代表，是一种合成的苯并咪唑类衍生物，主要作用于血脑屏障外的化学受体触发区，通过阻断外周多巴胺受体，从而增强胃及十二指肠的运动，增加下食管括约肌的压力，是一种具有抗呕吐作用的多巴胺受体阻断剂，临床广泛用于胃肠胀满、食管返流、以及放化疗病人恶心呕吐的治疗。[0005]中国药典(2005年版)收载了多潘立酮普通片剂。本发明通过反复试验，得到本发明所述的多潘立酮控释片，质量稳定，溶出度高，安全性好。因此 申请人:认为，短期或长期应用多潘立酮控释片IOmg/天能有效缓解患者消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛等症状，提供了另一种多潘立酮的用药形式，增加了用药顺应性。[0006]本发明提供的多潘立酮控释片，能有效缓解患者消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛等症状，制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。
[0007]本发明提供一种新的多潘立酮控释片，能显著缓解患者消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛等症状，制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。
[0008]一方面，本发明提供一种多潘立酮控释片，其中，该控释片是以多潘立酮为主药制成的片剂，每片含有多潘立酮Img~10mg。
[0009]在其中一些实施方案，本发明所述的多潘立酮控释片，其中，该控释片在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速的释放药物。
[0010]在其中一些实施方案，本发明所述的多潘立酮控释片，其中，片剂的制备不限于采用直接压片、或制粒后压片，该控释片由下述组分组成:
[0011]多潘立酮 10份
[0012]填充剂 50-150份
[0013]增塑剂 50-150份
[0014]粘合剂适量
[0015]包衣液的处方[0016]增溶剂 10-50份
[0017]乳化剂 50-150份
[0018]增塑剂适量
[0019]90%乙醇-丙酮液加至1000份。
[0020]在其中一些实施方案，本发明所述的多潘立酮控释片，其中，所述填充剂为糊精、淀粉、微晶纤维素或乳糖中的一种或多种；增塑剂为聚乙稀、苯二甲酸二丁酯中的一种或多种；粘合剂为70%pvp乙醇液；增溶剂为醋酸纤维素；乳化剂为聚山梨醇-80。
[0021]在其中一些实施方案，本发明所述的多潘立酮控释片，其中，所述填充剂:增塑剂:粘合剂:增溶剂:乳化剂为1: 0.02~0.5: 0.3~5: 0.01-?.5: 0.01 ^0.So
[0022]在另一些实施方案，本发明所述的多潘立酮控释片，其中，该控释片的组方之一为:
[0023]多潘立酮 IOg
[0024]糊精150g
[0025]聚乙烯100g
[0026]70%pvp乙醇液适量
[0027]包衣液的处方
[0028]醋酸纤维素 50g
[0029]聚山梨醇-80150g
[0030]苯二甲酸二丁酯适量
[0031]90%乙醇-丙酮液加至1000ml。
[0032]另一方面，本发明提供本发明所述的多潘立酮控释片的制备方法，其包括以下步骤:取多潘立酮，糊精，聚乙烯混匀，用70%pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，压片。取醋酸纤维素，聚山梨醇-80，苯二甲酸二丁酯适量，用90%乙醇-丙酮混合溶剂1000ml溶解配得包衣
液。包衣至每片包衣层重为I~5mg。成品检验,包衣。
[0033]本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血 清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
[0034]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102,Avicel PH103,Avicel PH105 和 Avicel PH200。[0035]本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-d1-sol”获得。
[0036]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0037]本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。
[0038]本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀;聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀;或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的Opadry?。
[0039]本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。
[0040]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0041]本发明的一种多潘立酮控释片由下述组分组成:
[0042]多潘立酮 10份
[0043]填充剂 50-150份
[0044]增塑剂 50-150份
[0045]粘合剂适量
[0046]包衣液的处方
[0047]增溶剂10-50份
[0048]乳化剂 50-150份
[0049]增塑剂适量
[0050]90%乙醇-丙酮液加至1000份。
[0051]本发明的一种多潘立酮控释片是通过以下技术方案实现的:
[0052]取多潘立酮，糊精，聚乙烯混匀，用70%pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，压片。取醋酸纤维素，聚山梨醇-80，苯二甲酸二丁酯适量，用90%乙醇-丙酮混合溶剂1000ml溶解配得
包衣液。包衣至每片包衣层重为1.0一5mg。成品检验,包衣。[0053]本发明得到的一种多潘立酮控释片具有方法简单、稳定性好、质量高的特点。
[0054]实施例1:
[0055]规格1000 片
[0056]处方:
[0057]多潘立酮 IOg
[0058]糊精150g
[0059]聚乙烯100g
[0060]70%pvp乙醇液适量
[0061]包衣液的 处方
[0062]醋酸纤维素 50g
[0063]聚山梨醇-80150g
[0064]苯二甲酸二丁酯适量
[0065]90%乙醇-丙酮液加至1000ml。
[0066]制法:
[0067]取多潘立酮，糊精，聚乙烯混匀，用70%pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，压片。取醋酸纤维素，聚山梨醇-80，苯二甲酸二丁酯适量，用90%乙醇-丙酮混合溶剂1000ml溶解配得包衣液。包衣至每片包衣层重为1.0~5mg。成品检验,包衣。
[0068]实施例2:
[0069]规格1000 片
[0070]处方:
[0071]多潘立酮 IOg
[0072]糊精150g
[0073]聚乙烯150g
[0074]70%pvp乙醇液适量
[0075]包衣液的处方
[0076]醋酸纤维素 50g
[0077]聚山梨醇-80100g
[0078]苯二甲酸二丁酯适量
[0079]90%乙醇-丙酮液加至1000ml。
[0080]制法:
[0081]取多潘立酮，糊精，聚乙烯混匀，用70%pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，压片。取醋酸纤维素，聚山梨醇-80，苯二甲酸二丁酯适量，用90%乙醇-丙酮混合溶剂1000ml溶解配得
包衣液。包衣至每片包衣层重为I一5mg。成品检验,包衣。
[0082]实施例3:
[0083]规格1000 片
[0084]处方:
[0085]多潘立酮 IOg
[0086]糊精150g[0087]聚乙烯150g
[0088]70%pvp乙醇液适量
[0089]包衣液的处方
[0090]醋酸纤维素 50g
[0091]聚山梨醇-80150g
[0092]苯二甲酸二丁酯适量
[0093]90%乙醇-丙酮液加至1000ml。
[0094]制法:
[0095]取多潘立酮，糊精，聚乙烯混匀，用70%pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，压片。取醋酸纤维素，聚山梨醇-80，苯二甲酸二丁酯适量，用90%乙醇-丙酮混合溶剂1000ml溶解配得
包衣液。包衣至每片包衣层重为成品检验，包衣。
[0096]本发明的多潘立酮控释片稳定性好、质量高、疗效显著、不良反应小，应用上述方法制得的多潘立酮控释片在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速的释放药物。
[0097]生物活性测试
[0098](一)多潘立酮控释片含量测定
[0099]参照高效液相法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。根据实施例1的药物制剂配方制得3个批次的多潘立酮控释片，其含量如表1所示。
[0100]表1多潘立酮控释片含量测定
[0101]