专利名称：注射用多拉司琼及其药物上可接受的盐的粉针制剂及其制备方法目前，多拉司琼(dolasetron)是一种具有高度专一性和高选择性的5-羟色胺亚型3(5-HT3)受体拮抗剂，主要用于治疗手术后恶心和/或呕吐、预防初治和复治催吐肿瘤化疗包括高剂量顺铂有关的恶心和呕吐。目前国外市场上有注射水针制剂，该制剂在临床上已取得了非常好的疗效，但水针制剂在稳定性及运输、贮藏条件上有一定的局限性。
本发明的目的是提供一种用于治疗手术后恶心和/或呕吐、预防初治和复治催吐肿瘤化疗包括高剂量顺铂有关的恶心和呕吐的注射用多拉司琼及其药物上可接受的盐的粉针制剂。该粉针制剂具有稳定性高的优点。本发明的另一目的是提供一种用于治疗手术后恶心和/或呕吐、预防初治和复治催吐肿瘤化疗包括高剂量顺铂有关的恶心和呕吐的注射用多拉司琼及其药物上可接受的盐的粉针制剂的制备方法。为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案本发明所述的注射用多拉司琼及其药物上可接受的盐的粉针制剂，含有多拉司琼自由胺和/或多拉司琼在药物上可接受的盐。本发明也可以加入赋形剂，使外观更饱满。本发明还可以加入pH调节剂，用于调节制剂的pH值。根据制剂的稳定性等特点，还可以加入抗氧剂等辅料。
作为注射用多拉司琼及其药物上可接受的盐的粉针制剂，所含主药可以为多拉司琼自由胺，还可以为甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磷酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐。
所述的多拉司琼上可接受的盐，优选为如下的盐甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、乳酸盐的一种或几种的组合。最优选为甲磺酸多拉司琼新晶型，该晶型的甲磺酸多拉司琼记载于中国专利申请200410074654.5，申请日是04年9月10日，于05年6月22日公开。
加入赋形剂作为注射用多拉司琼及其药物上可接受的盐的粉针制剂的稀释剂，便于分装和提高药物的稳定性和适合注射使用，赋形剂为生理上允许的多元醇、有机酸及其盐、无机盐等；即可以采用甘露醇、木糖醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖、葡萄糖、水解明胶、维生素C、枸橼酸、枸橼酸钠、去氧胆酸钠、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种的组合。
所述的赋形剂优选为甘露醇、甘氨酸、葡萄糖、磷酸二氢钠、氯化钠的一种或几种的组合。
加入pH调节剂，用于调节制剂的pH值，增加稳定性，可以为盐酸、硫酸、柠檬酸、甲磺酸、酒石酸、马来酸、富马酸、氢氧化钠、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸钠、醋酸、醋酸钠、乳酸、乳酸钠、苹果酸、苹果酸钠中的一种或者几种的组合。
所述的pH调节剂优选为盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠的一种或几种的组合。
上述的抗氧剂可以为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、甲醛合次硫酸氢钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠、丙酮合亚硫酸氢钠、羟基甲烷磺酸钠、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、L-半胱氨酸、L-蛋氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸中的一种或几种的组合。
所述的抗氧剂优选为下式的一种或者几种的组合亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L-抗坏血酸、L-半胱氨酸。
本发明所述的粉针制剂的制备方法采取以下步骤1)按上述制剂处方配料，加入溶媒溶解；2)上述溶液加入活性炭脱色，过滤除炭；3)用上述溶媒稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值范围为3.0～6.0；4)通过过滤膜过滤除菌至贮液罐；最后择一地进行以下步骤5A)先分装，然后按照预设温度冻干，轧盖，包装；5B)先按照预设温度冻干，然后分装，轧盖，包装；5C)药液在无菌环境下喷雾干燥，药液的60℃相对密度控制在1.05～1.28之间，进风温度控制在70～200℃，出风温度控制在50～90℃，收集干燥无菌粉末；将上述无菌粉末包装制成无菌粉针。
上述处方中的主药可以用溶媒溶解后进行无菌粉末的制备。
上述处方中的主药和赋形剂可以用溶媒溶解后进行无菌粉末的制备。
也可以把上述处方中的主药、赋形剂、pH调节剂用溶媒溶解后进行无菌粉末的制备。
若有抗氧剂，则在加入溶媒进行溶解前加入。
上述溶液可以进行除菌过滤或者热压灭菌后获得无菌溶液。
上述无菌溶液可以冻干或者喷雾干燥获得无菌固体，分装为适合临床使用的无菌粉针制剂。
上述无菌溶液也可以分装后冻干，成为冻干粉针制剂。
本发明所述的多拉司琼自由胺及其药物上可接受的盐的粉针制剂，每支的组成为主药0.1～1000mg。
制剂中若有赋形剂，则每支的组成为主药0.1～1000mg，赋形剂0.5～1000mg。
制剂中若有pH调节剂，则每支的组成为主药0.1～1000mg，赋形剂0.5～1000mg，pH调节剂0.1～500mg。
制剂中若有抗氧剂，则每支的组成为主药0.1～1000mg，赋形剂0.5～1000mg，pH调节剂0.01～500mg，抗氧剂0.001～500mg。
上述组成中的主药均按多拉司琼的量计算，若为其药物上可接受的盐，则折成多拉司琼计算。
注射用多拉司琼及其药物上可接受的盐粉针制剂的制备方法，主要采取如下步骤1)按上述制剂处方配料，取处方量的多拉司琼及其药物上可接受的盐原料，加入适量注射用水溶解；2)上述溶液加入活性炭脱色，过滤除炭；3)用上述溶媒稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值范围为3.0～6.0；4)通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。
当处方中需要加入赋形剂、pH值调节剂或者抗氧剂的时候，在加入溶媒溶解之前加入。上述步骤4)的制备过程为先分装后冻干。
也可以采取以下步骤1)按上述制剂处方配料，取处方量的多拉司琼及其药物上可接受的盐原料，加入溶媒溶解；2)上述溶液加入活性炭脱色，过滤除炭；3)用上述溶媒稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值范围为3.0～6.0；4)通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，按照预设温度冻干，分装，轧盖，包装。
当处方中需要加入赋形剂、pH值调节剂或者抗氧剂的时候，在加入溶媒溶解之前加入。上述步骤4)的制备过程为先分装后冻干。
本发明也可以采用无菌环境下喷雾干燥制备得到无菌粉末，再进行分装，制成无菌粉针制剂，具体步骤如下1)按上述制剂处方配料，取处方量的多拉司琼及其药物上可接受的盐原料，加入适量溶媒溶解；2)上述溶液加入活性炭脱色，过滤除炭；3)用上述溶媒稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值范围为3.0～6.0；4)通过过滤膜过滤除菌至贮液罐；5)药液在无菌环境下喷雾干燥，药液的60℃相对密度控制在1.05～1.28之间，进风温度控制在70℃～200℃，出风温度控制在50℃～90℃，收集干燥无菌粉末；6)将上述无菌粉末分装，加塞，扎盖，包装制成无菌粉针。
当处方中需要加入赋形剂、pH值调节剂或者抗氧剂的时候，在加入溶媒溶解之前加入。
本发明具有如下的优点本发明的制备方法全过程实行无菌操作，采用微孔过滤膜除菌，低温干燥，产品具有不易被破坏、保存期长的优点；真空或者惰性气体填充，不易发生氧化，贮存时间长，稳定性好；便于贮存、运输和销售，也便于保证产品的质量。

实施例1多拉司琼粉针制剂处方(以多拉司琼计)多拉司琼 9.25g甘露醇80g注射用水加至 1000ml共制成1000支采取以下步骤制备
1)按上述制剂处方配料，加入处方量80wt％的注射用水溶解；2)上述溶液加入0.05wt％的活性炭脱色，过滤除炭；3)用上述溶媒稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值为3.0；4)通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。
本实施例采用通用的冻干机冻干预冻温度-50℃，保持4小时；干燥阶段第一升温段升温速度3℃/小时，真空度为10～8Pa；第一升温段温度高点10℃，保持8小时；第二升温段升温速度4℃/小时，真空度为8Pa；第二升温段温度高点30℃，保持5小时。
实施例2多拉司琼粉针制剂处方(以多拉司琼计)多拉司琼74g甘露醇 200g注射用水加至2000ml共制成 1000支实施例3多拉司琼粉针制剂处方(以多拉司琼计)多拉司琼74g甘氨酸 180g注射用水加至2000ml共制成 1000支实施例4甲磺酸多拉司琼粉针制剂处方(以甲磺酸多拉司琼计)
甲磺酸多拉司琼12.5g甘露醇80g注射用水加至 1000ml共制成1000支采取以下步骤制备1)按上述制剂处方配料，加入处方量80wt％的注射用水溶解；2)上述溶液加入0.05wt％的活性炭脱色，过滤除炭；3)用上述溶媒稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值为6.0；4)通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。
本实施例采用通用的冻干机冻干预冻温度-48℃，保持4小时；干燥阶段第一升温段升温速度3℃/小时，真空度为10～8Pa；第一升温段温度高点10℃，保持8小时；第二升温段升温速度4℃/小时，真空度为8Pa；第二升温段温度高点30℃，保持5小时。
实施例5甲磺酸多拉司琼粉针制剂处方(以甲磺酸多拉司琼计)甲磺酸多拉司琼50g甘露醇150g枸橼酸3g枸橼酸钠 0.15g注射用水加至 2000ml
共制成 1000支采取以下步骤制备1)按上述制剂处方配料，加入处方量80wt％的注射用水溶解；2)上述溶液加0.05wt％的活性炭脱色，过滤除炭；3)用上述溶媒稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值为4.5；4)通过过滤膜过滤除菌至贮液罐，分装，按照预设温度冻干，轧盖，包装。
本实施例采用通用的冻干机冻干预冻温度-50℃，保持4小时；干燥阶段第一升温段升温速度4℃/小时，真空度为15～8Pa；第一升温段温度高点8℃，保持10小时；第二升温段升温速度4℃/小时，真空度为8Pa；第二升温段温度高点30℃，保持6小时。
实施例6甲磺酸多拉司琼粉针制剂处方(以甲磺酸多拉司琼计)甲磺酸多拉司琼 100g甘露醇 200g亚硫酸氢钠 5g注射用水加至2000ml共制成 1000支所述的为甲磺酸多拉司琼新晶型，该晶型的甲磺酸多拉司琼记载于中国专利申请200410074654.5，申请日是2004年9月10日，于2005年6月22日公开。
采取以下步骤制备1)按上述制剂处方配料，加入处方量80wt％的注射用水溶解；2)上述溶液加入0.05wt％的活性炭脱色，过滤除炭；3)用上述溶媒稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值为3.5；4)通过过滤膜过滤除菌，无菌药液冻干，得到无菌粉末；5)测定无菌粉末含量、水分后，分装，加塞，轧盖，包装。
本实施例采用通用的冻干机冻干预冻温度-52℃，保持5小时；干燥阶段第一升温段升温速度3℃/小时，真空度为25～8Pa；第一升温段温度高点10℃，保持8小时；第二升温段升温速度4℃/小时，真空度为8Pa；第二升温段温度高点30℃，保持5小时。
实施例7甲磺酸多拉司琼粉针制剂处方(以甲磺酸多拉司琼计)甲磺酸多拉司琼100g甘露醇160gL-抗坏血酸10g注射用水加至 2000ml共制成1000支采取以下步骤制备1)按上述制剂处方配料，加入处方量80wt％的注射用水溶解；2)上述溶液加入0.1wt％活性炭脱色，过滤除炭；3)用上述溶媒稀释到配制量，测定药液浓度，药液pH值为5.0；
4)通过过滤膜过滤除菌至贮液罐；5)药液在无菌环境下喷雾干燥，药液的60℃相对密度控制在1.20左右，进风温度控制在200℃，出风温度控制在50℃，收集干燥无菌粉末；6)将上述无菌粉末分装，加塞，扎盖，包装制成无菌粉针。
实施例8盐酸多拉司琼粉针制剂处方盐酸多拉司琼(以多拉司琼计) 74g甘露醇 200g注射用水加至2000ml共制成 1000支实施例9硫酸多拉司琼粉针制剂处方硫酸多拉司琼(以多拉司琼计) 74g甘露醇 160g亚硫酸氢钠 3g注射用水加至2000ml共制成 1000支实施例10甲磺酸多拉司琼粉针制剂处方(以甲磺酸多拉司琼计)甲磺酸多拉司琼 100g甘露醇 150g亚硫酸氢钠 3g枸橼酸 2g枸橼酸钠0.1g
注射用水加至 2000ml共制成1000支实施例11甲磺酸多拉司琼粉针制剂处方(以甲磺酸多拉司琼计)甲磺酸多拉司琼100g甘露醇150g亚硫酸氢钠3g醋酸 2g醋酸钠0.1g注射用水加至 2000ml共制成1000支1、甲磺酸多拉司琼注射液稳定性数据1.1影响因素试验高温(60℃)于0天，5天，10天取样测定各指标；低温(2～8℃)于0天，5天，10天取样测定各指标；光照(4500lx±500lx)于0天，5天，10天取样测定各指标。
其结果见表1。
1.2加速试验取甲磺酸多拉司琼注射液样品，在40℃，相对湿度为75％RH条件下，于0月、1月、2月、3月、6月取样测定各指标。
其结果见表2。
1.3长期试验取甲磺酸多拉司琼注射液样品，在25℃，相对湿度为60％RH条件下，于0月、3月、6月、9月、12月、18月取样测定各指标。
其结果见表3。
2、注射用甲磺酸多拉司琼稳定性数据2.1影响因素试验高温(60℃)于0天，5天，10天取样测定各指标；高湿(75％)于0天，5天，10天取样测定各指标；光照(4500lx±500lx)于0天，5天，10天取样测定各指标。
其结果见表4。
2.2加速试验取注射用甲磺酸多拉司琼样品，在40℃，相对湿度为75％RH条件下，于0月、1月、2月、3月、6月取样测定各指标。
其结果见表5。
2.3长期试验取注射用甲磺酸多拉司琼样品，在25℃，相对湿度为60％RH条件下，于0月、3月、6月、9月、12月、18月取样测定各指标。
其结果见表6。
3、结论通过以上影响因素试验、加速试验、长期留样考察可见，甲磺酸多拉司琼注射液样品在长期留样12月时有关物质已不合格，注射液样品对高温、光照的稳定性较差；而注射用甲磺酸多拉司琼样品在高温、光照条件下的稳定性均好于注射液样品，注射用甲磺酸多拉司琼在加速试验6月、长期留样考察18月时各项指标均合格。
以上对本发明所提供的注射用多拉司琼及其药物上可接受的盐的粉针制剂及其制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在
及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
表1 甲磺酸多拉司琼注射液影响因素试验试验结果
表2 甲磺酸多拉司琼注射液加速试验结果(40℃±2℃)
表3 甲磺酸多拉司琼注射液长期试验结果(25±2℃)
表4 注射用甲磺酸多拉司琼影响因素试验结果
表5 注射用甲磺酸多拉司琼加速试验结果(40℃±2℃ RH75％±5％)
表6 注射用甲磺酸多拉司琼长期试验结果(25±2℃，RH60±10％)


本发明公开了一种注射用多拉司琼及其药物上可接受的盐的粉针制剂及其制备方法。该粉针制剂是多拉司琼自由胺、多拉司琼的甲磺酸盐、盐酸盐、醋酸盐、乳酸盐的一种或几种的组合。粉针制剂的制备方法全过程实行无菌操作，采用微孔过滤膜除菌，低温干燥，产品具有不易被破坏、保存期长的优点；真空或者惰性气体填充，不易发生氧化，贮存时间长，稳定性好；便于贮存、运输和销售，也便于保证产品的质量。