专利名称：注射用复方β－内酰胺类钠盐/丙磺舒钠的制备方法β-内酰胺类抗生素，在临床上使用非常广泛。但其口服给药生物利用度低，半衰期短，每日须多次给药，影响了β-内酰胺类抗生素的临床应用。丙磺舒是一种有机酸类药物，临床用于治疗慢性痛风。20世纪50年代初，Boger等发现抗慢性痛风药丙磺舒与青霉素联合应用时，可提高后者的血药浓度。Kampann等发现丙磺舒对氨苄西林也具有增大血药浓度，延长氨苄西林半衰期地作用。Gibaldi等指出丙磺舒联用β-内酰胺类抗生素使得后者的体内动力学参数发生了显著变化血液浓度达峰值(Cmax)血药时间曲线下面积(AUC)，药物的生物半衰期及体内平均滞留时间均随着丙磺舒所占比例增加而增大。β-内酰胺类药物经肾小管分泌排泄，丙磺舒亦从肾小管分泌排泄。两者合用时，丙磺舒可竞争性抑制肾小管对β-内酰胺类抗生素的转运，使其滞留并再分布，从而增大β-内酰胺类血药浓度，延长半衰期。丙磺舒在国内、国外均广泛的使用，临床上用于治疗慢性痛风。
本发明的一个目的在于提供一种注射用复方β-内酰胺类钠盐/丙磺舒钠的制备方法，可有效的解决丙磺舒在水中不溶的问题，制备出适于静脉注射的复方制剂。为达到上述目的，本发明采用的制备方法为首先按质量份数将1～10份的丙磺舒溶于1～100份的水中制成丙磺舒混悬溶液，然后在丙磺舒混悬溶液中加入0.1～2.5mol/L的含钠离子的碱性溶液调节pH至6～11反应成盐；再用0.22或0.45μm的微孔滤膜过滤后于105～200℃灭菌30min，并无菌干燥或用0.22或0.45μm的微孔滤膜过滤后加入10～100份的无水乙醇或无水丙酮析出固体，经无菌干燥后，即得丙磺舒钠；将β-内酰胺类钠盐与得到的丙磺舒钠按10∶1～1∶10的比例配比后溶于1～100份水中即可。
本发明中的碱为无机碱或有机碱，无机碱为NaOH；所说的有机碱为醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠或乳酸钠；β-内酰胺类钠盐为氨苄西林钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢呋辛钠、氯唑西林钠、阿洛西林钠、卡芦莫南钠、氯唑西林钠或头孢匹胺钠无菌粉末。
由于丙磺舒分子中有羧基存在，显酸性，可与碱形成盐，进而溶于水中，本发明利用此特性制备丙磺舒钠，与β-内酰胺类钠盐的注射用原料药混合，从而制备注射用复方β-内酰胺类钠盐/丙磺舒钠。

实施例1首先按质量份数将1份的丙磺舒溶于75份的水中制成丙磺舒混悬液，然后在丙磺舒混悬液中加入1mol/L的NaOH溶液调节pH至8反应成盐，再用0.22μm的微孔滤膜过滤后于150℃灭菌30min，并无菌干燥即得丙磺舒钠；将氨苄西林钠与得到的丙磺舒钠按1∶1的质量配比后溶于1份输液中即可，静注给药可分次徐缓静脉推注或静滴；静滴，1～2g(按氨苄西林钠计)，滴注1/2～1h，2～4次/日。儿童，每日100～150mg/kg(按氨苄西林钠计)，分次给予。
实施例2首先按质量份数将8份的丙磺舒溶于80份的水中制成丙磺舒混悬液，然后在丙磺舒混悬液中加入0.8mol/L的醋酸钠溶液调节pH至9反应成盐，用0.45μm的微孔滤膜过滤后于200℃灭菌30min，并无菌干燥即得丙磺舒钠；将头孢噻肟钠与得到的丙磺舒钠按1∶10的质量配比后溶于100份输液即可。静注给药可分次徐缓静脉推注或静滴；静滴，1次1～2g(按头孢噻肟钠计)，滴注1/2～1h，2～4次/日。儿童，每日100～150mg/kg(按头孢噻肟钠计)，分次给予。
实施例3首先按质量份数将5份的丙磺舒溶于50份的水中制成丙磺舒混悬液，然后在丙磺舒混悬液中加入2.5mol/L的碳酸氢钠溶液调节pH至10反应成盐，用0.22μm的微孔滤膜过滤后于105℃灭菌30min，并无菌干燥即得丙磺舒钠；将头孢哌酮钠与得到的丙磺舒钠按10∶1的质量配比后溶于80份水中即可。成人1～2g(按头孢哌酮钠计)，每12h1次，严重感染可增至1次4g，每12h1次。儿童每日50～200mg/kg(按头孢哌酮钠计)，分2次用。
实施例4首先按质量份数将3份的丙磺舒溶于63份的水中制成丙磺舒混悬液，然后在丙磺舒混悬液中加入0.8mol/L的碳酸钠溶液调节pH至10反应成盐，用0.45μm的微孔滤膜过滤后于160℃灭菌30min，并无菌干燥即得丙磺舒钠；将头孢呋辛钠与得到的丙磺舒钠按3∶9的质量配比后溶于60份水中即可。成人，0.25～0.75g/次，(按头孢呋辛钠计)，3～4次/日；儿童，每日30～60mg/kg，(按头孢呋辛钠计)分3～4次。
实施例5首先按质量份数将10份的丙磺舒溶于40份的水中制成丙磺舒混悬液，然后在丙磺舒混悬液中加入2.5mol/L的乳酸钠溶液调节pH至7反应成盐，用0.45μm的微孔滤膜过滤后于130℃灭菌30min即得丙磺舒钠；将氯唑西林钠与得到的丙磺舒钠按6∶5的质量配比后溶于40份水中即可。成人，2g/日(按氯唑西林钠计)，分4次。儿童每日按体重25～50mg/kg(按氯唑西林钠计)，分4次。肌注时可加0.5％利多卡因以减少疼痛。
实施例6首先按质量份数将1份的丙磺舒溶于1份的水中制成丙磺舒混悬液，然后在丙磺舒混悬液中加入0.6mol/L的乳酸钠溶液调节pH至7反应成盐，用0.22μm的微孔滤膜过滤后加入10份的无水乙醇析出固体，无菌干燥，即得丙磺舒钠；将阿洛西林钠与得到的丙磺舒钠按9∶2的质量配比后溶于50份水中即可。成人一日6～10g(按阿洛西林钠计)，严重病例可增至10～16g(按阿洛西林钠计)，分2～4次滴注。儿童按体重一日75mg/kg(按阿洛西林钠计)，婴儿及新生儿按体重一日100mg/kg，分2～4次滴注。
实施例7首先按质量份数将2份的丙磺舒溶于15份的水中制成丙磺舒混悬溶液，然后在丙磺舒混悬溶液中加入0.1mol/L的碳酸钠溶液调节pH至10反应成盐，用0.45μm的微孔滤膜过滤后加入50份的无水丙酮析出固体，无菌干燥即得丙磺舒钠；将卡芦莫南钠与得到的丙磺舒钠按7∶4的质量配比后溶于15份输液中即可。静注，成人1～2g/日(按卡芦莫南钠计)，分2次。静滴，0.5～2g/次(按卡芦莫南钠计)，可加入生理盐水或等渗葡萄糖液溶解稀释。滴注时间为30min～2h。
实施例8首先按质量份数将6.2份的丙磺舒溶于100份的水中制成丙磺舒混悬溶液，然后在丙磺舒混悬溶液中加入0.9mol/L的碳酸钠溶液]调节pH至6反应成盐，用0.45μm的微孔滤膜过滤后于160℃灭菌30min，无菌干燥即得丙磺舒钠；将氯唑西林钠与得到的丙磺舒钠按4∶8的质量配比后溶于100份水中即可。成人，2～6g/日(按氯唑西林钠计)；儿童每日50～100mg/kg(按氯唑西林钠计)，静注时可分次作静滴或徐缓静脉推注。
实施例9首先按质量份数将9份的丙磺舒溶于94份的水中制成丙磺舒混悬溶液，然后在丙磺舒混悬溶液中加入1.2mol/L的碳酸氢钠溶液调节pH至11反应成盐。用0.45μm的微孔滤膜过滤后加入100份的无水丙酮析出固体，无菌干燥后即得丙磺舒钠；将头孢匹胺钠与得到的丙磺舒钠按8∶7的质量配比后溶于94份水中即可。成人剂量1～2g/日(按头孢匹胺钠计)，分2次给药，静注或静滴。小儿每日30～80mg/kg(按头孢匹胺钠计)，分2～3次。视病情成人可增至4g/日(按头孢匹胺钠计)，小儿每日150mg/kg(按头孢匹胺钠计)。静滴一般在30～60min内完成。
试验数据
注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠处方氨苄西林钠∶丙磺舒钠(质量比)＝25∶18
第一部分注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠家兔单次/多次药代动力学试验
表1注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠家兔单次静脉注射药代动力学试验结果
对表1的结果解释与注射用氨苄西林钠组相比，注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠300mg·kg-1、120mg·kg-1和50mg·kg-1组在注射后各个时间点的氨苄西林钠血浆浓度均增大(P＜0.05或P＜0.01)。注射用氨苄西林钠120mg·kg-1和50mg·kg-1组注射后4h时系统已经检测不到氨苄西林钠的浓度，而注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠组还可检测到血浆中的氨苄西林钠浓度。
表2.家兔多次静注复方氨苄西林钠120mg·kg-1，末次不同时间血浆氨苄西林钠浓度(n＝6，x±s，μg·ml-1)
对表2的结果解释表2显示，与注射用氨苄西林钠120mg·kg-1组相比，注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠120mg·kg-1多次给药后血浆氨苄西林钠的浓度显著增高(P＜0.05，P＜0.01)。
第二部分注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠小鼠体内抗菌作用
表3.静注复方氨苄西林钠/丙磺舒钠对金黄色葡萄球菌感染小鼠死亡率影响(n＝10)
确切概率法检验，与注射用氨苄西林钠组相比，*P＜0.05
对表3的结果解释与注射用氨苄西林钠组相比，复方氨苄西林钠/丙磺舒钠600mg·kg-1和300mg·kg-1可降低金黄色葡萄球菌感染小鼠死亡率(P＜0.05)。
第三部分 注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠的家兔体外抗菌实验
表4家兔300mg·kg-1静注复方氨苄西林钠不同时间血浆对金葡菌的抑菌作用(n＝5)
t检验，与注射用氨苄西林钠组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
对表4的结果解释注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠300mg·kg-1和注射用复方氨苄西林钠相比各个时间点对培养的金黄色葡萄球菌的抑菌作用增强(P＜0.05或P＜0.01)。
表5家兔多次静注复方氨苄西林钠/丙磺舒钠120mg·kg-1首次和末次采集血浆对金葡菌的抑菌作用(n＝5)
t检验，与注射用氨苄西林钠组相比，**P＜0.01，其中a表示检测限以下，1～5 h为首次药后采集血浆，25～30h为末次药后采集血浆
对表5的结果解释，复方氨苄西林钠/丙磺舒钠120mg·kg-1多次家兔给药与注射用氨苄西林钠120mg·kg-1多次相比，药后各个时间点采集血浆对金黄色葡萄球菌的抑制作用增强(P＜0.01)
表6家兔静注复方氨苄西林钠/丙磺舒钠50mg·kg-1不同时间血浆对金葡菌的抑菌作用(n＝5)
t检验，与注射用氨苄西林钠组相比，P＜0.05，P＜0.01，其中a表示检测限以下
对表6的结果解释注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠50mg·kg-1与注射
用氨苄西林钠50mg·kg-1相比各个时间点对培养的金黄色葡萄球菌均有显著性的差异(P＜0.05或P＜0.01)。
表7家兔静注复方氨苄西林钠/丙磺舒钠300mg·kg-1后不同时间血浆对大肠杆菌的抑菌作用(n＝5)
t检验，与注射用氨苄西林钠组相比，**P＜0.01，其中a表示检测限以下。
对表7的结果解释与注射用氨苄西林钠300mg·kg-1组相比，注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠组各个时间点的抑菌圈均高于注射用氨苄西林钠组的抑菌圈(P＜0.01)。而注射用氨苄西林钠300mg·kg-1组在3h后检测不到其抑菌的作用，而注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠300mg·kg-1组仍可检测到抑菌作用。
表8家兔多次静注复方氨苄西林钠/丙磺舒钠120mg·kg-1不同时间血浆对大肠杆菌的抑菌作用(n＝5)
t检验，与注射用氨苄西林钠组相比，**P＜0.01，其中a表示检测限以下，1～5h为首次药后采集血浆，25～30h为末次药后采集血浆
对表8结果的解释，与注射用氨苄西林钠组相比，注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠120mg·kg-1，各个时间点对大肠杆菌均有显著性差异(P＜0.01)。表9家兔静注复方氨苄西林钠/丙磺舒钠50mg·kg-1不同时间血浆对大肠杆菌的抑菌作用(n＝2)
t检验，与注射用氨苄西林钠组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
对表9的结果解释，注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠50mg·kg-1单次家兔给药，注射用氨苄西林钠没有检测到对大肠杆菌抑菌作用。
第四部分 注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠的特殊安全性试验和一般药理试验
两个试验结果均表明注射用复方氨苄西林钠/丙磺舒钠为见明显的血管刺激现象，无明显的过敏和溶血现象；以及对小鼠的中枢神经系统和心血管系统均无明显的不良反应，对大鼠的泌尿系统没有明显作用。


一种注射用复方β－内酰胺类钠盐/丙磺舒钠的制备方法，首先按质量份数将1～10份的丙磺舒溶于1～100份的水中，然后加入含钠离子的碱性溶液调节pH至6～11反应成盐；再经微孔滤膜过滤后于灭菌，并无菌干燥或经微孔滤膜过滤后加入10～100份的无水乙醇或无水丙酮析出固体，经无菌干燥后，即得丙磺舒钠；将β－内酰胺类钠盐与得到的丙磺舒钠按10∶1～1∶10的比例配比后溶于1～100份水中即可。由于丙磺舒分子中有羧基存在，显酸性，可与碱形成盐，进而溶于水中，本发明利用此特性制备丙磺舒钠，与β－内酰胺类钠盐的注射用原料药混合，从而制备注射用复方β－内酰胺类钠盐/丙磺舒钠。