专利名称：微孔型盐酸格拉司琼透皮贴膜及其制法的制作方法盐酸格拉司琼，最初是由英国Beecham公司开发于80年代中期。1991年，由合并后的Smithkline-Beecham (SB)公司首次将3mg注射剂Kytril在南非推上市。迄今，包括 Img 口服片剂、Img注射剂，盐酸格拉司琼已在美、英、法、日、德、意等全世界四十多个国家和地区上市。国内外研究资料表明，盐酸格拉司琼具有高度的受体选择性。其与5-HT3受体的亲和力是与其它受体如5-Η 、5-ΗΤ2、多巴胺D” D1，组胺H1、苯二氮卓及阿片受体的亲和性的4000 10000倍。毒性研究认为，盐酸格拉司琼在小剂量时能达到很好的止吐作用，副作用很小。药代动力学研究表明，盐酸格拉司琼在病人体内的半衰期(T1/2)为9h，健康人为 4h ；老年人T1/2为7. 7h，青年人为4. 9h。盐酸格拉司琼主要在肝脏代谢，以7-羟基盐酸格拉司琼和其他代谢产物形式通过粪便和尿液排出体外。肝功受损或肝转移癌的血浆清除率减少，肾功能不全时清除力为正常时的1/4。口服观察到很高的首过代谢，绝对生物利用度为 60%。我国人口众多，每年新发现的恶性肿瘤患者人数已逾160万，化疗、放疗引起的恶心呕吐一直是令医生和患者烦恼的严重副作用之一，对新型止吐剂有着迫切的需求。由于患者严重的胃肠道反应，口服给药的顺应性较差；同时由于盐酸格拉司琼较高的受过代谢造成口服生物利用度较低；而注射给药形式非常不便，因此，开发透皮给药途径的新型制剂能够较理想地解决上述问题。中国专利CN101455650A公开了一种皮肤刺激性小、黏附性能适宜的经皮给药的格拉司琼贴剂及其制法。权利要求的特征在于，在对药物没有透过性的背衬层的一个面上， 层叠有由丙烯酸-2-乙基己酯60 70重量％和乙烯基吡烙烷酮40 30重量％的共聚物、 肉豆蔻酸异丙脂、月桂酸二乙醇胺和格拉司琼重量比100 5 20 1 10 5 10组成的经皮吸收制剂层，其实施例中72h离体人皮肤累积最大吸收量仅为290 μ g/cm2，透皮吸收效能较低，达不到治疗目的。中国专利CN1747724A公开了一种用于格拉司琼透皮给药的粘合剂贴剂，包括含有非酸性亲核部分的丙烯酸粘合剂，其中格拉司琼重量百分比需要4 8%，才能维持持续透皮吸收的要求。尽管如专利权利要求14中所述，该贴剂在室温和压力下储存1个月没有观察到结晶现象，但由于组成中格拉司琼浓度较高，加速(条件为温度40°C 士2°C，相对湿度75% 士 5%RH)试验1个月，便出现结晶，而此加速条件与夏季3个月的炎热气候相似， 所以该组成的制剂稳定性不理想。
本发明的目的之一是提供一种微孔高渗黏贴体系，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明的目的之二是提供一种微孔型盐酸格拉司琼透皮贴膜及其制法。所述的微孔高渗黏贴体系所述微孔高渗黏贴体系由如下重量份数百分比的组分组成透皮促渗剂 0.1% 60%粘合剂 95%致孔剂0.5% 60%优选的，所述微微孔高渗黏贴体系由如下重量份数百分比的组分组成透皮促渗剂 5% 30%粘合剂50% 90%致孔剂4% 40%所述的透皮促渗剂选自亚砜类、吡咯酮类、醇类、萜烯类、胺类、磷酯类、月桂氮卓酮、泊洛沙姆、月桂醇硫酸钠、脂肪酸或脂肪酸酯；所述亚砜类选自二甲基亚砜或奎基甲基亚砜；所述吡咯酮类包括2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5_ 二甲基_2_吡咯酮、N-甲基吡烙烷酮(NMP)；所述醇类包括异丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、正辛醇或正十二醇；所述萜烯类包括桉树脑，柠檬烯或橙花树醇；所述胺类包括尿素、十二烷基-N或二甲氨基乙酯；所述磷酯类包括卵磷脂、豆磷脂或磷脂酰甘油；所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯(LA)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二乙酯；最优选的，透皮促渗剂选自肉豆蔻酸异丙脂(IPM)、氮酮(Azone)、月桂醇乳酸酯 (LA)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所述粘合剂为疏水性聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、 乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚异丁烯、丁基橡胶、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯_异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、乙烯_ 丁二烯_苯乙烯三嵌段共聚物、氢化SBS或聚氨酯，优选聚丙烯酸酯或硅酮压敏胶；所述致孔剂为醇溶性亲水性高分子，包括纤维素衍生物如羟丙基纤维素、共聚维酮、低分子量聚乙烯吡咯烷酮，优选分子量为80，000 500，000的羟丙基纤维素(HPC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K12、PVP-K15)，所述致孔剂也可为上述醇溶性亲水性高分子与醇溶性有机盐如醋酸钠的混合物， 重量比为醇溶性亲水性高分子醇溶性有机盐比例1 5 1 ；所述致孔剂的选择，经过试验证明，只有醇溶性的物质才能够在制备工艺中溶解于乙醇，后与上述疏水性压敏胶很好的相容，混合涂布均勻，形成均勻分布的微孔，其孔径大小20 200 μ m,孔隙率为10 % 50 % ；本发明所述的微孔型盐酸格拉司琼透皮贴膜，包括相互复合的微孔高渗黏贴体系层和含有格拉司琼化合物的贮药成膜释放体系层、复合在所述的格拉司琼化合物的贮药成膜释放体系层一侧的背衬层和复合在微孔高渗黏贴体系层一侧的防粘层；所述的含有格拉司琼化合物的贮药成膜释放体系层由如下重量份数百分比的组分组成盐酸格拉司琼或其碱基 0.1% 4% 成膜剂0.5% 90%增塑剂0.1% 66%pH缓冲调节剂0.5% 30%优选的，所述的含有格拉司琼化合物的贮药成膜释放体系层由如下重量份数百分比的组分组成盐酸格拉司琼或其碱基1% 4%
成膜剂55% 90%
增塑剂7% 35%
pH缓冲调节剂0.5% 6%以上组分的百分比之和为100%。所述格拉司琼酸根盐包括但不限于盐酸格拉司琼、硫酸格拉司琼、磷酸格拉司琼、 醋酸格拉司琼、富马酸格拉司琼物质、酒石酸格拉司琼或枸橼酸格拉司琼；所述成膜剂选自聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸共聚物、硅酮共聚物或聚氨酯、明胶、桃胶、阿拉伯胶、海藻酸(钠)、甲壳胺、琼脂、聚乙烯醇类化合物、聚氧乙烯类、纤维素衍生物或共聚维酮中的一种以上；优选为，成膜剂为乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸共聚物、聚乙烯醇类、聚氧乙烯类或共聚维酮化合物；所述增塑剂为甘油、丙二醇或山梨醇中的一种以上；优选甘油和甘油_山梨醇的混合物，重量比为1 3 1 ；所述pH缓冲调节剂为三乙醇胺，或者三乙醇胺与氢氧盐，如氢氧化钠或氢氧化钾的组合物；优选为，三乙醇胺-氢氧盐体系，重量比为1 5 1 ；所述背衬层的材料为3M公司的9832聚氨酯膜胶带，该材料透湿透氧性能好，皮肤呼吸通畅，不会引起过敏、瘙痒等不适症状；且该材料具有自粘性，能够与贮药成膜释药系统紧密复合在一起；所述的防粘层为表面经有机硅聚合物或含全氟化烷基聚合物处理的聚碳酸酯膜， 如3M公司的1022经氟处理的聚酯膜；微孔高渗黏贴体系层的厚度为20 50 μ m，微孔高渗黏贴体系层与含有格拉司琼化合物的贮药成膜释放体系层的厚度比为1 1.1 2;所述的微孔型盐酸格拉司琼透皮贴膜的制备方法，包括如下步骤
(1)将致孔剂和透皮促渗剂溶解于溶剂中，2000 IOOOOrpm搅拌0. 5 1小时，
获得透明溶解或分散的液体；所述溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种以上，溶剂中，致孔剂和透皮促渗剂的重量含量为10 90% ；(2)加入压敏胶粘合剂，2000 IOOOOrpm搅拌0. 5 2小时，获得胶黏体，将胶黏体涂布于防黏层上，涂布厚度为10 25mm，70 90°C干燥10 30分钟，获得涂布了微孔高渗黏贴体系层的防黏层，备用；(3)将格拉司琼或其酸根盐溶解于溶剂中，2000 IOOOOrpm搅拌0. 5 2小时， 获得含药物液体，溶剂中，格拉司琼或其酸根盐的重量含量为5 30% ；所述溶剂选自乙醇、甲醇、水或二氯甲烷中的一种以上；(4)向上述药液中加入成膜材料，溶胀0. 5 24小时，获得含有药物的半固体溶液；(5)向上述半固体溶液中加入增塑剂，同时以2000 IOOOOrpm的速度搅拌0. 5 2小时；(6)向上述半固体溶液中加入pH缓冲调节剂，混合，脱气，得到含药中间体；将上述含药中间体涂布于背衬层上，涂布厚度20 50mm，60 80°C干燥0. 5 2 小时，获得涂布了含有格拉司琼化合物的贮药成膜释放体系层的背衬层；(7)将步骤(2)的产物的微孔高渗黏贴体系层与步骤(6)的产物的含有格拉司琼化合物的贮药成膜释放体系层复合，即获得产品。本发明的透皮贴剂使用时，可将其贴附于人体的完整皮肤上，剂量为三天1次，每次1片，以面积为5 50cm2的为适宜。本发明提供的微孔型盐酸格拉司琼透皮贴膜，压敏胶层能够帮助产品紧密黏贴皮肤，而且其中含有的透皮促渗剂帮助打开皮肤通道，显著增加药物的透皮吸收；压敏胶层上具有亲水性高分子致孔剂形成的微孔，孔径大小20 200μπι，孔隙率为10% 50%，更有利于内层(贮药成膜控释层)药物的释放出进入皮肤。此外该发明还采用内层——C药成膜控释层，用于载药和控制药物稳定释放。由于盐酸格拉司琼在疏水性压敏胶中的溶解度极其有限，很容易析晶，造成药物释放吸收不稳定。相反药物在亲水性成膜材料中的溶解度较大，热力学活度稳定，且溶解分散在成膜材料中，达到控制药物恒定释放的目的。正是上述2个独立有效体系，可以使制剂中药物重量百分比低于4%，浓度不高，药物制剂在高温、 低温平行、交叉试验加速试验考察均无观察到结晶现象，制剂稳定性良好；且极大减小了药物剂量，节约生产成本；本发明不同于常规制剂中透皮促渗剂和药物常混合一起，容易降低药物稳定性，相反，采用两个分离独立的体系，充分发挥各自功能，不仅有利于制剂的稳定性、安全性，而且透皮吸收量高，仅5 50cm2即可满足3 4mg/d的吸收剂量，并维持2 5天恒定透皮吸收，充分满足临床治疗效用。动物试验证明，本发明的含有格拉司琼化合物的微孔型透皮贴膜给药系统，能够持续1 3天的药物释放和透皮。在该给药系统中药物通过皮肤释放入人体内发挥药效， 同时能够维持稳定的血药浓度，减少服用频率，增加患者的依从性和顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度，在医疗应用上具有明显优势。


图1为透皮贴膜结构示意图。图2为实施例13 18制剂中的药物在3天内的累积体外透皮速率图。


本发明提供了一种微孔型盐酸格拉司琼透皮贴膜及其制法，包括相互复合的微孔高渗黏贴体系层和含有格拉司琼化合物的贮药成膜释放体系层、复合在所述的格拉司琼化合物的贮药成膜释放体系层一侧的背衬层和复合在微孔高渗黏贴体系层一侧的防粘层。动物试验证明，本发明的含有格拉司琼化合物的微孔型透皮贴膜给药系统，能够持续1～3天的药物释放和透皮。在该给药系统中药物通过皮肤释放入人体内发挥药效，同时能够维持稳定的血药浓度，减少服用频率，增加患者的依从性和顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度，在医疗应用上具有明显优势。