专利名称：3－羟基－3－甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶抑制剂制造治疗糖尿病性神经病的药物的应用的制作方法图1中)和阿伐他丁能改善糖尿病性神经病动物模型中的神经传导速度(NSV)和神经血液流动。因此，可以使用抑制素药物来改善无论是I型还是II型糖尿病的糖尿病性神经病。因此，我们提出了作为本发明第一个特点的一种治疗糖尿病患者中神经病的方法，包括向患者施用抑制素药物。作为本发明的优选特点，我们提出了一种改善糖尿病性神经病患者的神经传导速度和/或神经血液流动的方法，其中包括向患者施用抑制素药物。本发明的其它特点包括抑制素药物制备用于治疗上述任何适应症的药物的应用。抑制素药物的实例包括例如帕伐他丁(PRAV ACHOLTM)、洛伐他丁(MEYACORTM)、西伐他丁(ZOCORTM)、cerivastatin(LIPOBAYTM)、氟伐他丁(LESCOLTM)、阿伐他丁(LIPITORTM)和上述的AGENT，它们的结构示于图1。优选抑制素药物是阿伐他丁或AGENT。AGENT优选以每天5-80mg的剂量使用。ABENT作为3-羟基-3-甲基戊二酸单酰Co A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂公开于欧洲专利申请0 521 471和生物有机与医药化学(Bioorganic and Medicinal Chemistrry)，1997，5(2)，437-444。优选使用如图1中所示的钙盐。阿伐他丁公开于US 5,273,995；洛作他丁公开于US 4,231,938；西伐他丁公开于US 4,450,171和US 4,346,227；帕伐他丁公开于US4,346,227；氟伐他丁公开于US 4,739,073；cerivastatin公开于US 5,177,080和US 5,006,530。对于HMGO-Co A还原酶具有抑制活性的其它化合物容易用本领域熟知的测试方法鉴定。这些试验的实例公开于US 4,231,938第6栏和WO 84/021 31的30-33页。
应该理解，抑制素药物可以根据本发明与用来治疗糖尿病或糖尿病并发症(如神经病、肾病、视网膜病和白内障)的其它药物结合给药。这些治疗剂的实例包括胰岛素敏化剂、胰岛素和口服降血糖药(它们分成四类药物磺酰脲类、双胍类、膳食葡糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。胰岛素敏化剂的实施例包括曲格列酮、rosiglitazone、吡格列酮，MCC-555，(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸。磺酰脲类的实例是格列美脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮和甲磺氮?脲。双胍类的一个实例是二甲双胍。α-葡糖苷酶抑制剂的一个实例是阿卡波糖。膳食葡糖调节剂的一个实例是瑞格列奈。
已知其它治疗剂也改善糖尿病性神经病的NCV，因此它们代表了本发明的优选联合药物。这些治疗剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂、ACE抑制剂和AII拮抗剂。
在PCT/GB 98/01959中公开了使用醛糖还原酶抑制剂或ACE抑制剂来改善NCV和治疗糖尿病性神经病。在WO 93/20816中公开了使用AII拮抗剂改善NCV和治疗糖尿病性神经病。
合适的醛糖还原酶抑制剂包括例如依帕司他、特力他、Ponolrestat、佐伯瑞司他、AD-5467、SNK-860、ADN-138、AS-3201、折那司他、索比尼尔、甲氧索比尼尔、咪瑞司他和米那力他(WAY-121509)。
合适的ACE抑制剂包括，例如，苯并普利、苯并普利特、卡托普利、地拉普利、芬替普利、福辛普利、imidopril、赖苯普利、莫昔普利、啧托普利、哌林多普利、匹伏普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、斯哌普利、斯哌普利特、川多普利、佐诺普利、西洛普利、依那普利、吲哚普利、赖诺普利、阿拉普利和西拉普利。优选的ACE抑制剂包括赖诺普利或其可药用盐。
合适的AII拮抗剂包括，例如，氯沙坦、irbesartan、缬沙坦和坎地沙坦。一种优选的AII拮抗剂是坎地沙坦。
本发明的独立方面包括一种联合用药物，其中含有上面确定的任何一种抑制素药物，优选AGENT和阿伐他丁，以及上面确定的任何一种指定的ACE抑制剂，或上面确定的任何一种醛糖还原酶抑制剂，或上面确定的任何一种AII拮抗剂。因此，本发明的其它独立方面包括(1)含有AGENT和赖诺普利的联合药物；(2)含有阿伐他丁和赖诺普利的联合药物；(3)含有氟代他丁和赖诺普利的联合药物；(4)含有帕伐他丁和赖诺普利的联合药物；(5)含有cerivastatin和赖诺普利的联合药物；(6)含有AGENT和坎地沙坦的联合药物；(7)含有AGENT或阿伐他丁以及(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸的联合药物；“联合药物”可以通过将联合的各组分药物分别以各自的剂型一起或顺序地施用于患者来实现。或者是，“联合药物”可以一起存在于同一单位剂型中。
因此，作为本发明的又一方面，我们描述了一种联合用药物，其中含有上述的联合药物以及可药用的载体和/或稀释剂。
本发明的独立方面包括一种药物组合物，其中含有上面确定的任何一种抑制素药物，优选AGENT或阿伐他丁，和上面确定的任何一种指定的ACE抑制剂，或上面确定的任何一种醛糖还原酶抑制剂，或上面确定的任何一种AII拮抗剂，以及可药用的载体和/或稀释剂。因此，本发明的其它独立方面包括连同药用载体和/或稀释剂在一起的以下组合物(1)含有AGENT和赖诺普利的药物组合物；(2)含有阿伐他丁和赖诺普利的药物组合物；(3)含有氟代他丁和赖诺普利的药物组合物；(4)含有帕伐他丁和赖诺普利的药物组合物；(5)含有cerivastatin和赖诺普利的药物组合物；(6)含有AGENT和坎地沙坦的药物组合物；(7)含有AGENT或阿伐他丁以及(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸的药物组合物；本发明的一种优选的药物组合物含有AGENT或阿伐他丁和一种ACE抑制剂(包括上面专门指出的任何一种ACE抑制剂，特别是赖诺普利)，以及可药用的载体和/或稀释剂。
本发明的一种优选的药物组合物含有AGENT或阿伐他丁和一种醛糖还原酶抑制剂(包括上面专门指出的任何一种)，以及可药用的载体和/或稀释剂。
本发明的一种优选的药物组合物含有AGENT或阿伐他丁和一种AII拮抗剂(包括上面专门指出的任何一种，优选坎地沙坦)，以及可药用的载体和/或稀释剂。
本发明的药物组合物可以采用常规的系统剂型，例如片剂、胶裳、丸剂、水基或油基溶液或悬浮液、乳剂、灭菌的可注射水基或油基溶液或悬浮液，以标准方式如口服或肠道外给药来施用。这些剂型中将包含必要的载体材料、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、填充剂、抗氧化剂、分散剂等。特别优选用于口服的组合物。
根据本发明给药的抑制素药物、醛糖还原酶抑制剂、AII拮抗剂或ACE抑制剂的剂量取决于若干因素，例如年龄、体重和要治疗的病症的严重程度，以及用药途径、剂型和给药方案及所要求的结果，还包括在组合物中使用的抑制素药物、醛糖还原酶抑制剂、AII拮抗剂和ACE抑制剂的效力。此外，还应考虑对于ACE抑制剂推荐的最大日剂量。
在治疗有效剂量下延长ACE抑制剂的给药时间可能对某些患者有害或产生副作用，例如可能导致肾功能明显损害，诱发血钾过高、嗜中性白细胞减少，血管神经性水肿，皮疹或腹泻，或造成干咳。在充分抑制醛糖还原酶以产生显著有益疗效所需的剂量下服用ARI也可能产生有害作用或副作用。本发明减轻了与单独服用ARI或ACE抑制剂有关的问题，和/或提供了获得比只使用单一药物时能得到的疗效要高得多的治疗方法。另外，糖尿病性神经病涉及复杂的机制或多种机制，它们引发一连串的生物化学变化，随后导致结构变化。这可能造成一个多变的患者群体。本发明因此具有能够使治疗满足特殊患者群体需要的额外的优点。
抑制素(优选阿伐他丁或AGENT)与ACE抑制剂(优选赖诺普利)的联合，在治疗糖尿病患者的神经病、特别是NCV或神经血液流动方面的效果是加合的或协同的。
抑制素(优选阿伐他丁或AGENT)与AII拮抗剂(优选坎地沙坦)的联合，在治疗糖尿病患者的神经病，特别是NCV或神经血液流动方面的效果是加合的或协同的。
单位剂型制剂，如片剂或胶囊，通常含有例如1-100mg抑制素药物，或/和0.1-500mg醛糖还原酶抑制剂，或/和0.1-500mg ACE抑制剂。优选单位剂量制剂中含有5-80mg抑制素药物，或/和0.1-100mg醛糖还原酶抑制剂，或/和0.1-100mg AII拮抗剂，或/和0.1-100mg ACE抑制剂。
本发明包括抑制素药物和醛糖还原酶抑制剂、AII拮抗剂或ACE抑制剂的联合药物(或含它们的产物)，以便同时地、分别地或顺序地用于治疗糖尿病性神经病。在本发明的一个方面，AGENT药物和醛糖还原酶抑制剂或AII拮抗剂或ACE抑制剂以混合物形式存在于同一种药物剂型中。另一方面，本发明包括施用分离的单位剂量的AGENT和醛糖还原酶抑制剂或AII拮抗剂或ACE抑制剂，以便达到所希望的治疗效果。这些分离的单位剂量可以根据临床医生的决定同时服用或顺序服用。本发明还包括一种治疗糖尿病神经病的药剂，其中含有一种可药用的载体和/或稀释剂以及作为活性药物的一种抑制素药物，优选AGENT或阿伐他丁，和能产生协同疗效量的一种醛糖还原酶抑制剂或AII拮抗剂或ACE抑制剂。
本发明的另一方面提供了用于联合治疗糖尿病神经病的联合用药物组合物，这种联合组合物由含抑制素药物的药物组合物和含醛糖还原酶抑制剂的药物组合物或含AII拮抗剂的药物组合物或含ACE抑制剂的药物组合物构成。
本发明的又一方面包括抑制素药物和醛糖还原酶抑制剂或AII拮抗剂或ACE抑制剂在制备用于治疗糖尿病性神经病的药物组合物中的应用。
本发明的再一方面是一种治疗糖尿病性神经病的方法，其中治疗有效量的抑制素药物与醛糖还原酶抑制剂或AII拮抗剂或ACE抑制剂以全身方式联合给药，例如口服或肠道外给药。当要治疗的患者血压正常时，ACE抑制剂或AII拮抗剂的施用量优选低于引起血压降低所需之量。若患者是高血压，则ACE抑制剂或AII拮抗剂优选以通常用于治疗高血压的数量使用。
本发明的药物组合物的效果可以利用本领域熟知的一种或多种已公布的糖尿病性神经病模型来检验。本发明的药物组合物特别适用于糖尿病患者中发现的神经功能缺陷的预防、减慢发展或使其逆转，因此特别适用于治疗糖尿病性神经病。这可以通过测定例如神经传导速度、神经血液流动、神经诱发电势振幅、定量感觉试验、自主神经功能试验和形态变化等指标来证实。在实验上，可以进行与糖尿病学(Diabetologia)，1992，Vol.35，12-18页和1994，Vol.37，651-663页中所述的类似研究。
本发明的另一方面是一种治疗或预防在需要治疗的温血动物(包括人类)中与受损神经元传导速度有关的病症发展的方法，该方法包括使动物服用治疗有效量的上述联合药物或组合物。
本发明的又一方面是使需要治疗的温血动物(包括人类)中受损神经元传导速度复原的方法，该方法包括使动物服用治疗有效量的上述联合药物或组合物。
AGENT的剂量可以根据所希望的降低胆固醇效果来施用，每天5-80mg，按任何数目的单位剂型给药。
本文提到的抑制素、ACE抑制剂、醛糖还原酶抑制剂或AII拮抗剂的合适剂量见市售品的说明，该剂量可以像本申请所建议的或者如医学专业每月索引(Monthly Index of Medical Specialities)(P.O.BOX 43，Ruislip，Middlesex，UK)所建议的进一步减小。
以下的非限制性实施例用来示例说明本发明。
胶囊ARI 10乳糖(欧洲药典) 488.5硬脂酸镁 1.5
根据需要使用或多或少的乳糖，使填充重量达到105mg，可以类似地得到含1、2.5或10mg AGENT的胶囊。
在该治疗期结束时，用仲丁硫巴比妥腹膜内注射(50-100mg/kg)将鼠麻醉。插入气管套管以便人工送气，使用颈动脉插管监测平均全身血压。
测定连接胫骨前肌的神经分支中坐骨的切迹与膝之间的运动神经传导速度(如先前Cameron等所述，糖尿病学(Diabetologia)，1993，Vol.36，299-304页)，它代表整个坐骨神经对糖尿病和治病效果的敏感性。
隐神经的感觉传导速度是在腹股沟和踝关节之间测定(如先前Cameron等所述，实验生理学季刊(Quarterly Journal ofExperimental Physiology)，1989，Vol.74，917-926页)。
坐骨神经血液流动利用氢清除微电极极谱法测定(如Cameron等在糖尿病学(Diabetologia)，1994，37，651-663中所述)。将坐骨切迹与膝之间的神经暴露，切口周围的皮肤缝合到一个金属环上，形成一个装满液体石蜡的液池，用辐照热维持其温度为35-37℃。将一只玻璃绝缘的铂微电极插入坐骨神经的中间部分，以相对于皮下参考微电极为250mV的电压极化。向送入气中加入10％氢气，氮和氧的比例分别调节成70％和20％。当电极记录到的氢电流稳定时，表明与动脉血达到平衡，此时切断氢源并适当增大氮的供应。记录氢的清除曲线直到达到基线，该基线定义为电极电流无系统下降5分钟以上。为估算血液流动，将清除曲线数字化，采用非线性回归分析用计算机使指数曲线与该数据拟合。最佳拟合指数即是神经血液流动的量度。数据所有数据都表示成每组平均值±SEM(括号内为鼠的数目)坐骨神经运动传导速度对照值非糖尿病对照 64.04±0.46(10)8周糖尿病＋赋形剂 50.35±0.93(6)阿伐他丁糖尿病＋20mg/kg剂量2周61.53±0.76(6)糖尿病＋50mg/kg剂量2周63.59±0.69(6)
AGENT糖尿病＋20mg/kg剂量2周63.34±0.61(8)剂量响应测定，8只鼠的5组，剂量范围0.3-20mg/kg，ED50＝2.3mg/kg。隐神经感觉传导速度对照值非糖尿病对照样 61.09m/s±0.67(10)8周糖尿病＋赋形剂52.77m/s±0.79(6)阿伐他丁糖尿病＋20mg/kg剂量2周 59.77m/s±0.93(6)糖尿病＋50mg/kg剂量2周 60.72m/s±0.94(6)AGENT糖尿病＋20mg/kg剂量2周 60.57m/s±0.83(8)剂量响应测定，8只鼠的5组，剂量范围0.3-20mg/kg，ED50＝0.9mg/kg。坐骨神经血液流动对照值非糖尿病对照 17.89ml/min/100g(神经组织)±0.65(10)8周糖尿病＋赋形剂8.82ml/min/100g±0.56(10)阿伐他丁糖尿病＋50mg/kg剂量2周 16.96±1.39ml/min/100g(6)AGENT糖尿病＋20mg/kg剂量2周 16.19±0.51ml/min/100g(8)结构式1 AGENT Atorvastatin 氟伐他丁 洛伐他丁 Simvastatin 帕伐他丁 Cerivastatin


本发明涉及抑制素药物在改善糖尿病性神经病、尤其是改善糖尿病患者神经传导速度和神经血液流动方面的新应用,特别是涉及抑制素药物和已知能改善糖尿病性神经病的其它药物,例如醛糖还原酶抑制剂(ARI)、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张肽II(AII)拮抗剂的联合用药物,该联合药物可用于预防和治疗糖尿病并发症。