一种复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒的制备方法【技术领域】。[0002]神经、精神医学领域中，癫痫病、心境障碍等都属于慢性疾病，具有反复发作的特点，甚至是终身性疾病。目前，这些疾病都以各种药物治疗为主。按诊疗常规，急性治疗期后，为达到巩固疗效、预防复发之目的，还需要长期维持服药。由于疾病、经济条件、时程过长、服药过于麻烦等原因，导致病人维持治疗依从性差，患者往往主动中断或不遵医嘱用药，使疾病反复发作，久而久之，成为顽固性疾病，甚至由癫痫反复发作导致精神障碍、痴呆坐寸ο[0003]同时对于部分患者急性治疗期间一次性给予大剂量的药物或者在日常治疗中给予更大剂量的按照常规方法制作的普通制剂以保持血浆中具有高的药物浓度往往具有病人不能耐受的毒副作用。同时，这类常见药物的使用方法均为间隔服药，例如每天两次至三次，患者体内会出现药物浓度水平波动，即药学上的峰谷效应，这会导致患者顺应性的缺乏，从而使得药物治疗效果降低或者失去对情绪稳定的控制作用。[0004]因此，为了提高此类患者长期维持治疗的依从性，开发、研制一次用药维持长时间有效，并且毒副反应轻微、经济实惠的新型抗癫痫、稳定情绪的药物剂型，是本领域急需解决的重大课题。
[0005]为解决上述技术问题，本发明提供一种结构简单、使用方便的复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒，制备方法简单，成本低，以控释的方式在用药期内延长释放药物，一次用药维持有效时程长达一年，经济实惠，给药方便。
[0006]为实现上述发明目的，本发明是采用下述技术方案实现的:
[0007]—种复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒，所述胶棒内包含有拉莫三嗪、阿普唑仑、控释剂。
[0008]其中，所述胶棒为医用硅胶管，医用硅胶管两端用医用粘合剂封固，其内包裹有拉莫三嗪、阿普唑仑、控释剂混合均匀后制成的颗粒。
[0009]本领技术人员可以根据需要合理选择控释剂的用量，从而实现所要求的药物释放速度和时间，优选的，各组分以重量份数计，拉莫三嗪100份、阿普唑仑40份和控释剂0.001-0.01 ;本领域技术人员可以理解，在本发明所给重量份数的基础上相应调整缓释剂的用量会相应的改变药物的释放速度，这依旧涵盖于本发明的保护范围。
[0010]在本发明中，所述控释剂为药学上任意已知的可行的控释剂，包括但不限于聚乳酸-乙醇酸共聚物、丙酸、聚丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物中的一种和/或一种以上的混合物，优选的，所述控释剂为丙酸，其使用更加简单，质量控制更容易，并且控释效果优异。
[0011]本发明的胶棒所用医用硅胶管的规格并不受到特别限制，生产厂家根据生产和市场的需要，可以选择合适规格的硅胶管，为了便于皮下埋植，本发明所述医用硅胶管是壁厚0.4mm,长度55mm,内径1.6mm的管状胶囊。
[0012]在本发明中，封闭所用医用硅胶管的医用粘合剂，为医用硅胶或丙烯酸骨科水泥。
[0013]在上述基础上，相应的，本发明公开了复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒制备方法，包括将拉莫三嗪、阿普唑仑、控释剂溶解于与控释剂互相溶解的医用有机溶剂的步骤；所述有机溶剂，选自乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯，优选的，所述有机溶剂为乙醇，药学上可用的任意浓度的乙醇均可用于本发明，所用乙醇的浓度为60-95%之间，具有较好的溶解速度。
[0014]所述的制备方法，具体包括下述步骤:
[0015]1)原材料的准备:取所需的多个医用硅胶管、拉莫三嗪、阿普唑仑、控释剂、医用粘合剂进行质量确认，并进行必要的消毒处理； [0016]2)复方药物配制:将拉莫三嗪、阿普唑仑和控释剂放入容器中，再加入医用有机溶剂，充分搅拌，使其成为均匀混悬液，挥发医用有机溶剂，得复方拉莫三嗪的板结块，粉碎成粉状备用；
[0017]3)复方药物灌装:将步骤2)制得的粉剂灌装入多个医用硅胶管中；
[0018]4)灌装后封固:把灌装好的医用硅胶管两端用医用粘合剂封固，即得复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒制成品；
[0019]5)制成品品质检验:抽样对上述制成品进行密封性、有效成分含量、微生物学指标、释放效果四个方面的质量检测；
[0020]6)制成品的包装:对于检测达到设计要求的制成品按照药品包装要求进行成品包装。
[0021]在上述步骤2)中，优选的是粉碎成400目粉末；挥发有机溶剂的方法不受到特别限制，减压、蒸馏、常温常压挥发等均可，考虑到生产成本的需要，优选常温常压下进行挥发；所述的板结块在无菌、常温条件下进行粉碎。
[0022]在上步骤3)中，复方药物灌装在常温、常压和无菌的条件下进行，通常为每个医用硅胶管装入120毫克药粉。
[0023]在步骤6)中，成品包装每3支为一组。根据药用、销售和运输的需要也可以更改每组中成品的数目。
[0024]进一步的，本发明还公开了所述复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒的应用方法:适宜的患者，采取下腹壁皮下埋植，按剂量要求，每例患者12-15支本制剂为一次用量，每年
使用一次。
[0025]与现有技术相比，本发明的有益效果为:本发明的复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒可用于患者急性期治疗获得满意疗效后，在患者下腹壁皮下组织较为疏松部位，采用小切口加套管针引导埋植其中，一次可埋植12-15支本发明皮埋缓释胶棒；本发明皮埋缓释胶棒构造简单，制作、使用方便，疗效持久、经济实惠，一次埋植疗效可控制在I年左右；药物在控释剂的引导下通过医用硅胶薄膜壁缓慢、匀速释放，保证稳定、有效的血药浓度，达到维持治疗的目的；本发明皮埋缓释胶棒适用于各型癫痫病、心境障碍及其他需拉莫三嗪长期治疗的适应症患者。

[0026]下面结合实施例，对本发明的作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0027]实施例1
[0028]一种复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒，由包括以下重量的原料制成:拉莫三嗪100克，阿普唑仑40克，丙酸0.005克；将拉莫三嗪、阿普唑仑和丙酸控释剂混合均匀后制成颗粒状包裹在多个医用硅胶管内。
[0029]本实施例的复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒的制备方法，包括以下步骤:
[0030]I)原材料的准备:对所需的多个医用硅胶管、拉莫三嗪、丙酸控释剂、医用粘合剂进行质量确认，并进行必要的消毒处理；
[0031]2)复方药物配制:为了能够使拉莫三嗪和丙酸控释剂充分均匀混合，将拉莫三嗪100克、阿普唑仑克和丙酸0.005克放入容器中，再加入60%乙醇，常温、常压下充分搅拌，使混合物成为均匀混悬液，之后常温、常压条件下使医用溶解剂完全挥发，即得复方拉莫三嗪的板结块，在无菌、常温条件下把复方拉莫三嗪的板结块粉碎成400目粉状备用；
[0032]3)复方药物灌装:在常温、常压和无菌的条件下，把经过步骤2)制得的粉剂案120毫克/支灌装入多 个医用硅胶管中。
[0033]4)灌装后封固:把灌装好的医用硅胶管两端用医用硅胶封固，即得复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒制成品；
[0034]5)制成品品质检验:抽样对上述制成品进行密封性、有效成分含量、微生物学指标、释放效果共四个方面的质量检测；
[0035]6)制成品的包装:对于检测达到设计要求的制成品按照药品包装要求进行成品包装，每3支为一组。
[0036]实施例2
[0037]—种复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒，由包括以下重量的原料制成:拉莫三嗪1000克，阿普唑仑400克，丙酸控释剂0.08克，混合均匀后制成颗粒状包裹在多个医用硅胶管内。
[0038]本实施例的复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒的制备方法同实施例1，所用有机溶剂为80%乙醇,所用医用粘合剂为医用娃月父。
[0039]实施例3
[0040]一种复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒，由包括以下重量的原料制成:拉莫三嗪100克，阿普唑仑40克，丙酸控释剂0.04克混合均匀后制成颗粒状包裹在多个医用硅胶管内。
[0041]本实施例的复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒的制备方法同实施例1，所用有机溶剂为70 %乙醇，所用医用粘合剂为丙烯酸骨科水泥。
[0042]实施例4
[0043]一种复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒，由包括以下重量的原料制成:拉莫三嗪10000克，阿普唑仑4000克，聚乳酸-乙醇酸共聚物0.6克混合均匀后制成颗粒状包裹在多个医用硅胶管内。
[0044]本实施例的复方拉莫三嗪皮下埋植缓释胶棒的制备方法同实施例1，所用有机溶剂为乙酸乙酯，所用医用粘合剂为医用硅胶。
[0045]本发明选用原料以及各组分符合药政法规定，利用拉莫三嗪的抗癫痫和情绪稳定剂作用、医用硅胶薄膜微透过特性和丙酸控释剂的控制释放作用，对各型癫痫、心境障碍及其他拉莫三嗪治疗适应症患者起到有效、安全、稳定的维持治疗作用；本发明对人体毒副作用轻微，异物刺激性微小，应用方便，药物释放可靠。
[0046]取上述实施例1-4所制备的胶棒在pH为6.8的磷酸缓冲液、37摄氏度下进行药物释放速度检测，以HPLC法用UV检测样品证实其均为零级释放，不受时间影响匀速释放药物，血药浓度更加平衡。
[0047]本发明上述实施例的胶棒经3年临床观察，选择50病例，与目前临床使用的其他拉莫三嗪制剂的安全性、疗效、毒副作用无差别，可广泛用于各型癫痫、心境障碍及其他拉莫三嗪治疗适应症患者维持治疗。
[0048]以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本【技术领域】的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。