专利名称：E1活化酶抑制剂的制作方法 泛素类分子(泛蛋白类分子，ubiquitin-like molecules，ubls)对蛋白的翻译后修饰在细胞内是重要的调节过程，其在控制许多生物进程中起关键作用，所述生物进程包括细胞分裂、细胞信号转导和免疫应答。Ubls是通过异构肽键将ubl的C-末端甘氨酸共价连接到靶蛋白上赖氨酸的小的蛋白质。泛素类分子改变靶蛋白的分子表面并且可影响所述靶蛋白的这类特性:如蛋白-蛋白相互作用、酶活性、稳定性和位置。 催化与ubl的C-末端甘氨酸形成酰基-腺苷酸中间产物的特异性E1酶，活化泛素和其它ubls。然后，通过形成硫酯键中间产物，将活化的ubl分子转移到E1酶中催化剂的半胱氨酸残基。E1-ubl中间产物和E2偶联，导致硫酯交换，其中ubl被转移到E2的活性位点的半胱氨酸。然后，以直接或者通过与E3连接酶结合，通过与靶蛋白赖氨酸侧链的氨基形成异构肽键，将ubl结合到靶蛋白。 ubl修饰的生物效果依赖于正在谈论的目标。泛素(泛蛋白)是ubls的最好的代表，泛素化修饰的结果是通过26S蛋白酶体降解多泛素化蛋白。通过包括泛素特异性E1活化酶、Ubal(泛素活化酶，UAE)、来自E2家族的结合酶和来自E3的RING或HECT的泛素连接酶的酶促级联(enzymatic cascade)，将泛素结合到其靶蛋白。参见Huang et al，Oncogene.23:1958-71(2004)。通过E2和E3蛋白的特定组合控制靶的特异性，其中>40E2s和>100E3s目前是已知的。除了泛素，有至少10种泛素类蛋白，相信通过特异性E1活化酶活化每一种，并且通过相似但不同的下游结合途径进行处理。已被E1活化酶识别的其它ubl包括Nedd8(APPBP1-Uba3)、ISG15(UBE1L)和SUMO家族(Aos1-Uba2)。 ubl Nedd8被异二聚体Nedd8-活化酶(APPBP1-Uba3)(NAE)活化，并且被转移到单一E2(Ubcl2)，最后导致与滞蛋白连接。Neddylation的功能是活化涉及泛素化的基于滞蛋白的泛素连接酶，因此循环多种细胞周期和细胞信号蛋白，包括p27和I-κB。参见Pan et al.，Oncogene.23:1985-97，(2004)。ubl SUMO被异二聚体sumo活化酶(Aosl-Uba2)(SAE)活化，并且被转移到单一E2(Ubc9)，然后与多个E3连接酶配位，最后导致靶蛋白的Sumo化。Sumo修饰可影响靶蛋白的细胞内位置，并且SUMO家族成员修饰的蛋白涉及核转运、信号转导和应激反应。参见Seeier and Dejean，Nat Rev MoI Cell Biol.4:690-9，(2003)。Sumo化的功能包括活化细胞内信号途径(例如细胞因子、WNT、生长因子和类固醇激素信号)，其涉及转录调控；以及涉及控制基因组完整性控制的通路(例如DNA复制、对DNA损伤、重组和修复的应答)。参见Muller et al，Oncogene.23:1998-2006，(2004)。存在其它ubls(例如ISG15、FAT1O、Apg12p)，其生物学功能仍在研究中。

通过E1活化酶活化调控的重要的特定通路是泛素-蛋白酶体通路(UPP)。如上面论述的，酶UAE和NAE在泛素化级联中两个不同的步骤下，调控UPP。在级联的第一步骤中，UAE活化泛素，而NAE通过活化Nedd8，负责活化基于滞蛋白的连接酶，其再被需要用于将泛素转移到某些靶蛋白。对于正常细胞维持，需要功能性UPP通路。在许多涉及转录、细胞周期进行和凋亡的重要调节蛋白中，UPP起中心作用，所述重要调节蛋白在包括肿瘤细胞的疾病状态中都是重要的。参见，例如King etal.，Science 27 A:1652-1659(1996)；Vorhees et al，CHn.Cancer Res.，9:6316-6325(2003)；和Adams et al，Nat.Rev.Cancer，4:349-360(2004)。增生的细胞对UPP的抑制特别敏感。参见，Drexler，Proc.Natl.Acad.ScL，USA94:855-860(1977)。在肿瘤形成中UPP通路的作用已导致作为潜在抗癌治疗的蛋白酶体抑制的研究。例如通过

(bortezomib)的26S蛋白酶体对UPP通路抑制的调节已证明为某些癌症的有效治疗，并且被统一用于治疗复发的和难治的多发性骨髓瘤。其水平为NAE和UAE活性下游的基于滞蛋白的泛素连接酶所控制的蛋白质的实例包括CDK抑制剂p27Kip1和NFκB抑制剂IκB。参见，Podustet al，Proc.Natl.Acad.ScI，97:4579-4584，(2000)，和Read etal，MoI.Cell Biol，20:2326-2333，(2000)。对p27降解的抑制被期望抑制细胞发展通过细胞周期的G1和S期。IκB降解的干扰应该阻碍NF-κB的核定位、多种与恶性表型相关的NF-κB-依赖型基因的转录和对标准细胞毒疗法的抗性。另外，在大量促炎介质的表达中，NF-κB起重要作用，这表明在炎性疾病中的那些抑制剂的作用。而且，UPP的抑制已经表明为另外疗法的可用目标，例如炎性疾病包括如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、牛皮癣和再灌注损伤；神经变性疾病包括如帕金森病、阿尔茨海默病、三体重复疾病(triplet repeat disorders)；神经性疼痛；局部缺血性病症，例如中风、梗塞、肾病；和恶病质。参见，例如，Elliott and Ross，Am J Clin Pathol.116:637-46(2001)；Elliott et al，J MoI Med.81:235-45(2003)；Tarlac and Storey，J.Neurosci.Res.74:406-416(2003)；Mori et al.，Neuropath.Appl.Neurobiol.，31:53-61(2005)；Manning，Curr Pain HeadacheRep.8:192-8(2004)；Dawson and Dawson，Science 302:819-822(2003)；Kukan，/Physiol Pharmacol.55:3-15(2004)；Wojcik and DiNapoli，Stroke.35:1506-18(2004)；Lazarus et al，Am J Physiol.27:E332-41(1999)。

靶向E1活化酶提供对保持细胞分裂和细胞信号传导的完整性重要的多种生物化学途径进行干扰的独特的机会。E1活化酶在ubl结合途径的第一步骤下行使功能；因此，E1活化酶的抑制将特异性调节ubl修饰的下游生物后果。同样地，这些活化酶的抑制和ubl-结合的下游影响所形成的抑制，表明干扰细胞分裂、细胞信号传导和对于疾病机制重要的细胞生理学的数个方面完整性的方法。因此，E1酶例如UAE、NAE和SAE作为不同细胞功能的调节子，是潜在重要的治疗目标，用于鉴别疾病和病症治疗的新型方法。




本发明提供有效的E1活化酶抑制剂的化合物特别是NAE。该化合物在体外和体内可用于抑制E1活性，并且可用于治疗细胞增殖性疾病特别是癌症，和其它与E1活性相关的疾病。本发明的化合物为由通式(I):
或其药学上可接受的盐，其中:在星号位置描述的立体化学构型表示相对的立体化学； 环A选自:

和
其中，环A中的一个环氮原子任选被氧化； X是-C(Rf1)2、-N(Rf2)-或-O-； Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-； Ra选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Ra和Rb一起形成＝O；或者Ra和Rc一起形成键； Rb选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rb和Ra一起形成＝O；或者Rb和Rd与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rb和Re与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代； Rc选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Rc和Ra一起形成键；或者Rc和Rd一起形成＝O； Rd选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rd和Rc一起形成＝O；或者Rd和Rb与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rd和Re’与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代； Re是氢或C1-4脂肪族；或者Re和一个Rf与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re和Rm与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re和Rb与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代； Re’是氢或C1-4脂肪族；或者Re’和Rm与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re’和Rd与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代； 每一Rf是独立地氢、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，条件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者两个Rf一起形成＝O；或者两个Rf与它们连接的碳原子一起形成3-到6-元碳环；或者一个Rf和Re与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf和相邻的Rf1与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf和一个Rf1一起形成双键； 每一Rf1独立为氢或氟代；或者一个Rf1和相邻的Rf与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf1和一个Rf一起形成双键； Rf2是氢、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族； Rg是氢、卤代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂肪族、芳基、杂芳基、或杂环基； 每一Rh独立为氢、卤代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任选取代的C1-4脂肪族基团； Rj是氢、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的脂肪族、芳基或杂芳基； Rk是氢、卤代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团； Rm是氢、氟代、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；或者Rm和Re与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rm和Re’与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代； Rn是氢、氟代或任选取代的C1-4脂肪族基团；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2； 每一R4独立为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；或者在同一氮原子上的两个R4和氮原子一起形成4-到8-元杂环基环，其除了氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子； R4x是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代； R4y是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者任选取代的5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基环；或者 R4x和R4y与其连接的氮原子一起形成任选取代的4-到8-元杂环基环，其除了氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子；并且 每一R5独立地为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基； 每一R5x独立为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或者任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基； 每一R6独立为任选地脂族族、芳基或杂芳基；和 m是0、1、2或3，条件是当m为0时，Y是-C(Rm)(Rn)-。

在一些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，由具有式(I-A)的特征:
或其药学上可接受的盐，其中:在星号位置描述的立体化学构型表示相对的立体化学； 环A选自:


和
其中，环A中的一个环氮原子任选被氧化； X是-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-； Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-； Ra选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代； Rb选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族； Rc选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代； Rd选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族； Re是氢或C1-4脂肪族；或者Re和Rf与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环； Re’是氢或C1-4脂肪族； 每一Rf是独立地氢、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，条件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者两个Rf一起形成＝O；或者两个Rf与它们连接的碳原子一起形成3-到6-元碳环；或者一个Rf和Re与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环； Rg是氢、卤代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基； 每一Rh独立为氢、卤代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任选取代的C1-4脂肪族基团； Rj是氢、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的脂肪族、芳基或杂芳基； Rk是氢、卤代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团； Rm是氢、氟代、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团；和 Rn是氢、氟代或任选取代的C1-4脂肪族基团；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2； 每一R4独立为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；或者在同一氮原子上的两个R4和所述氮原子一起形成4-到8-元杂环基环，其除了所述氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子； R4x是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任选取代； R4y是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任选取代，或者任选取代的5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基环；或者 R4x和R4y与其连接的氮原子一起形成任选取代的4-到8-元杂环基环，其除了氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子；并且 每一R5独立地为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基； 每一R5x独立为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或者任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基； 每一R6独立为任选地脂族族、芳基或杂芳基；和 m是0、1、2或3。
[10]本发明的化合物包括如上一般描述的那些化合物，并且进一步本文的详细描述和实施例所限定和描述。
[11]如本文使用的术语＂E1＂、＂E1酶＂或＂E1活化酶＂指涉及活化或促进泛素或泛素类(统称＂ubl＂)与靶分子结合的相关的ATP-依赖性活化酶家族的任意一个成员。E1活化酶通过腺苷酰化/硫醇中间产物形成行使功能以通过转硫醇反应将适当的ubl转移到各自的E2结合酶。所形成的活化的ubl-E2促进ubl与靶蛋白的最终结合。多种在细胞信号传导、细胞周期和蛋白质转换起作用的细胞蛋白是通过E1活化酶(例如NAE、UAE、SAE)调节的ubl连接的底物。除非上下文另有说明，术语＂E1酶＂意味着指任何E1活化酶蛋白，其包括但不限于nedd8活化酶(NAE(APPBP1/Uba3))、泛素活化酶(UAE(Uba1))、sumo活化酶(SAE(Aos1/Uba2))或ISG15活化酶(UbelL)，优选人NAE、SAE或UAE，更优选NAE。
[12]术语＂E1酶抑制剂(E1 enzyme inhibitor)＂或＂E1酶的抑制剂(inhibitor of E1 enzyme)＂被用来表示具有如本文所限定的结构的化合物，其可以与E1酶相互作用，并且抑制其酶活性。抑制性E1酶促活性指减少E1酶活化泛素类(ubl)与底物肽或蛋白质结合的能力(例如泛素化、neddylation、sumo化)。在不同的实施方式中，这类E1酶活性的减少是至少大约50％、至少大约75％、至少大约90％、至少大约95％或至少大约99％。在不同的实施方式中，减少E1酶促活性需要的E1酶抑制剂的浓度小于大约1μM、小于大约500nM、小于大约100nM、小于大约50nM或小于大约10nM。
[13]在一些实施方式中，这些抑制是选择性的，即在比产生另一种不相关的生物效应需要的抑制剂浓度更低的浓度下，E1酶抑制剂减少一种或多种E1酶(例如NAE、UAE或SAE)促进ubl与底物肽或蛋白结合的能力。在一些这类实施方式中，在比减少不同E1酶的酶促活性所需的抑制剂浓度更低的浓度下，E1酶抑制剂减少E1酶活性。在其它实施方式中，E1酶抑制剂也减少另一种E1酶的酶促活性，优选牵涉涉及癌症的通路调控的酶(例如NAE和UAE)。
[14]本文使用的术语＂大约＂指近似、在......范围内、大致或大概。当术语“大约”与数字范围联合使用时，通过扩大所列出数值的上下界限进行修改。一般而言，本文使用的术语“大约”修改所提出的数值的上下界限的偏差为10％。
[15]如本文所用，术语“脂肪族的”指直链、支链或环状C1-12烃，其为完全饱和的或者其含有一个或多个不饱和单元，但其不是芳香族的。例如，合适的脂肪族基团包括取代的或未取代的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基基团和它们的混合物，例如环烷基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。在不同的实施方式中，脂肪族基团含有1至10、1至8、1至6、1至4或者1、2或3个碳。
[16]术语“烷基”、“烯基”和“炔基”，单独使用或作为较大部分的一部分使用，指含有1至12个碳原子的直链或支链脂肪族基团。为本发明的目的，当连接脂肪族基团与分子剩余部分的碳原子是饱和的碳原子时，术语“烷基”将被使用。然而，烷基基团可以包括在其它碳原子上的不饱和。因此，烷基基团不限制地包括甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基和己基。术语“烷氧基”指-O-烷基基团。
[17]为本发明的目的，当连接脂肪族基团与分子剩余部分的碳原子形成碳-碳双键的一部分时，术语“烯基”将被使用。烯基基团无限制地包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。
[18]为本发明的目的，当连接脂肪族基团与分子剩余部分的碳原子形成碳-碳三键的一部分时，术语“炔基”将被使用。炔基基团无限制地包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
[19]术语“脂环族的”，单独使用或作为较大部分的一部分使用，是指饱和的或部分不饱和的、具有3至大约14元的环状脂族环体系，其中脂族环体系任选地被取代。在一些实施方式中，脂环族是含有3-8或3-6个环碳原子的单环烃。非限定性的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施方式中，环脂族是含有6-12、6-10或6-8个环碳原子的桥连或稠合的双环烃，其中该双环体系中的任何独立环具有3-8成员。
[20]在一些实施方式中，脂环族环上的两个邻近的取代基连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元至6元芳族环或3元至8元非芳族环，所述环具有0-3个选自O、N和S的环杂原子。因此，术语“脂环族”包括这样的脂族环，其稠合至1个或多个芳环、杂芳环或杂环基环。非限定性的实例包括二氢化茚基(茚满基，indanyl)、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、八氢化萘基或四氢化萘基，其中所述连接基或连接点位于脂族环上。
[21]术语“卤代脂肪族”、“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”指脂肪族、烷基、烯基或炔基，情况可以是，它们被一个或多个卤素原子取代。如本文使用的术语“卤素”或“卤代”指F、Cl、Br或I。术语“氟代脂肪族”指卤代脂肪族，其中卤素是氟代。
[22]术语“芳基”和“ar-”，单独使用或作为较大部分的一部分使用，例如，“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”，是指C6至C14芳烃，其包括一至三个环，其中的每个环被任选取代。优选地，芳基是C6-10芳基。芳基不受限制地包括苯基、萘基和蒽基。在一些实施方式中，在芳环上的两个相邻的取代基连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元至6元芳环或者4元至8元非芳环，所述环具有0-3个选自O、N和S的环杂原子。因而，术语“芳基”，如本文所用，包括其中芳环被稠合到一个或多个杂芳基、脂族环或杂环的基团，其中所述连接基或连接点位于芳香环上。此类稠合环体系的非限定性的实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、芴基、茚满基、菲啶基、四氢化萘基、吲哚基、吩噁嗪基、苯并二噁烷基和苯并间二氧杂环戊烯基。芳基可以是单环的、双环的、三环的或多环的，优选为单环的、双环的或三环的，更优选为单环的或双环的。术语“芳基”可以与术语“芳基基团”、“芳基部分”和“芳环”交替使用。
[23]“芳烷基”或“芳基烷基”基团包含共价连接至烷基的芳基，其中的任一个独立地被任选取代。优选地，芳烷基基团是C6-10芳基(C1-6)烷基，其包括但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。
[24]术语“杂芳基”和“杂芳基(heteroar-)”，单独使用或作为较大部分例如杂芳烷基或“杂芳烷氧基”的一部分，是指这样的基团:其具有5至14个环原子的基团，优选5、6、9或10个环原子；具有6、10或14个在环排列中共享的π电子；以及除碳原子之外具有1到4个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。因此，当用于指杂芳基的环原子时，术语“氮”包括氧化氮(如以吡啶N-氧化物)。某些5元杂芳基基团的氮原子也是可取代的，如在下面进一步定义。杂芳基包括而不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚、嘌呤基、1，5-二氮杂萘和蝶啶基。
[25]在一些实施方式中，在杂芳基上的两个相邻的取代基连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元-6元芳环或者4元-8元非芳环，所述环具有0-3个选自O、N和S的环杂原子。因而，术语“杂芳基”和“杂芳-”，如本文所用，也包括其中杂芳环稠合至一个或多个芳环、脂族环或杂环的基团，其中所述连接基或连接点位于杂芳环上。非限定的实例包括:吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。所述杂芳基可以是单环、双环、三环或多环的，优选为单环、双环或三环的，更优选为单环或双环的。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳基团”交替使用，任何所述术语包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地被任选取代。
[26]如本文所用，术语“芳族环”和“芳族环体系”是指任选取代的单环、双环或三环基团，所述基团具有0-6个，优选0-4个环杂原子，且具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子。因而，术语“芳族环”和“芳族环体系”包含芳基和杂芳基。
[27]如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”被交替使用，并且指稳定的3元至7元单环，或者指稠合的7元至10元或桥连6元至10元双环杂环部分，其是饱和的或部分不饱和的，并且除碳原子之外具有一个或多个、优选1至4个如上所定义的杂原子。当用于指杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂环中，氮可以是N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基)。杂环可以在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子处与其侧基连接，以及任何环原子可以是任选取代的。此类饱和或部分不饱和杂环基包括而不限于:四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啉基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂草基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。
[28]在一些实施方式中，在杂环上的两个相邻的取代基连同居间的环原子一起，形成任选取代的稠合5元到6元芳族环或者3元到8元非芳族环，所述环具有0-3个选自O、N和S的环杂原子。因此，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环(heterocyclic ring)”和“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”和“杂环基(heterocyclic radical)”在此被互换使用，并且包括这样的基团:其中杂环被稠合至一个或多个芳环、杂芳环或脂族环，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基或连接点位于该杂环上。杂环基团可以是单环、双环、三环或多环，优选单环、双环或三环，更优选单环或双环。术语“杂环烷基”是指由杂环取代的烷基基团，其中烷基和杂环基部分独立地被任选取代。
[29]如本文所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”拟包括具有多个不饱和位点的环，但不拟包括芳基或杂芳基部分，如本文定义。
[30]术语“连接基”或“连接体”指连接化合物两部分的有机部分。连接体典型地包括原子如氧和硫，单元如-NH-、-CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-，或原子链如亚烷基链。连接体的分子量典型地在约14至200的范围，优选地在14至96的范围，其长度可达约6个原子。在一些实施方式中，连接体是被任选取代的C1-6亚烷基链。
[31]术语“亚烷基”是指二价烷基基团。“亚烷基链”是聚亚甲基基团，即，-(CH2)n-，其中n为正整数，优选从1至6、从1至4、从1至3、从1至2、或从2至3。取代亚烷基链是其中的一个或多个亚甲基氢原子用取代基替代的聚亚甲基基团。合适的取代基包括如下针对取代脂肪族基团所描述的那些取代基。亚烷基链也可以在一个或多个位置上用脂肪族基团或取代的脂肪族基团取代。
[32]亚烷基链也可以由官能团任选中断。当内部的亚甲基单元被官能团替代时，亚烷基链被该官能团“中断”。合适的“干扰官能团”的实例包括-C(R*)＝C(R*)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R+)-、-N(R*)-、-N(R+)CO-、-N(R+)C(O)N(R+)-、-N(R+)CO2-、-C(O)N(R+)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R+)-、-C(NR+)＝N-、-C(OR*)＝N-、-N(R+)-N(R+)-或-N(R+)S(O)2。每个R+，独立地为氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基，或在同一的氮原子上的两个R+，连同该氮原子一起，形成5至8元芳族环或非芳族环，所述环除了氮原子外还具有0-2个选自N、O和S的环杂原子。每个R*独立地为氢或任选取代脂族基、芳基、杂芳基或杂环基。
[33]用-O-中断的C3-6亚烷基链的实例包括-CH2OCH2-、-CH2O(CH2)2-、-CH2O(CH2)3、-CH2O(CH2)4、-(CH2)2OCH2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)3、-(CH2)3O(CH2)-、-(CH2)3O(CH2)2-和-(CH2)4O(CH2)-。其它的用官能团“中断的”亚烷基链的实例包括-CH2GCH2-、-CH2G(CH2)2、-CH2G(CH2)3、-CH2G(CH2)4、-(CH2)2GCH2-、-(CH2)2G(CH2)2、-(CH2)2G(CH2)3-、-(CH2)3G(CH2)-、-(CH2)3G(CH2)2-和-(CH2)4G(CH2)-，其中G为上面所列举的“中断”官能团的一个。
[34]为清晰起见，在此所述的所有的二价基团，例如包括上述亚烷基链连接体，以及变量V1、V2、T1、T2、T3和T4，拟从左向右读取，其中所述变量出现的分子式或结构的读取也相应地从左到右。
[35]本领域的普通技术人员将意识到，当具有中断的亚烷基链与官能团相连时，某些结合对于药物使用是不足够稳定的。只有稳定的或化学上可行的化合物在本发明的范围内。所述稳定的或化学上可行的化合物是指这样的化合物，当该化合物在湿度或其它化学反应条件不存在的情况下，保持在从约-80℃至约+40℃、优选约-20℃至约+40℃的温度下至少一周时，其化学结构基本上没有改变，或这样的化合物，其保持其完整性足够久以用于向患者进行治疗性或预防性施用。
[36]术语“取代的”，如本文所用，意思为指定部分的氢基用规定取代基的基团替代，条件是取代导致稳定的或化学上可行的化合物。术语“可取代的”，当用于指定的原子时，指连接到该原子的是氢基，所述氢基可以被合适的取代基的基团替代。
[37]词语“一个或一个以上取代基”如本文所用，是指取代基的数量，基于可用的结合部位的数量，其等于从1至可能的取代基的最大数量，条件是满足上述稳定性和化学上的可行性的条件。除非另外说明，任选取代的基团可以在该基团的每个可取代的位置处具有取代基，并且所述取代基可以是相同的或不同的。如本文所用，术语“独立地选自”指对于单个化合物中给定变量的多个情况而言，可以选择的相同的或不同的值。
[38]芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧烷基和类似物的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基和类似物中的杂芳基部分)基团可以包含一个或多个取代基。在芳基或杂芳基基团的不饱和碳原子上的合适取代基的实例包括:-卤代、-NO2、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)2、-C≡C-R*、-OR*、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+CO2Ro、-O-CO2Ro、-OC(O)N(R+)2、-O-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、C(O)R*、-C(O)N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR*，-N(R+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-NR+SO2Ro、-NR+SO2(R+)2、-P(O)(R*)2、-P(O)(OR*)2、-O-P(O)-OR*、和-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中Ro是任选取代的脂肪族基团或芳基，且R+和R*如上定义，或为两个相邻的取代基，它们同它们居间的原子一起，形成5-6元不饱和的或部分不饱和的环，所述环具有0-3个选自N、O和S的环原子。
[39]脂肪族基团或非芳族杂环可以用一个或多个取代基取代。所述脂肪族基团或非芳族杂环的饱和碳上的合适取代基的实例包括而不限于上面所列举关于芳基或杂芳基基团的不饱和碳的那些取代基和下列:＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R+)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2Ro、＝N-NHSO2Ro或＝N-R*，其中每个R*和Ro如上定义。为清晰起见，术语“取代的脂肪族”指具有至少一个非脂肪族取代基的脂肪族基团。
[40]杂芳环或非芳族杂环的可取代氮原子上的合适的取代基包括-R*、-N(R*)2、-C(O)R*、-CO2Ro、-C(O)-C(O)R*、-C(O)CH2C(O)R*、-SO2Ro、-SO2N(R*)2、-C(＝S)N(R*)2、-C(＝NH)-N(R*)2、和-NR*SO2Ro；其中每个R*和Ro如上定义。
[41]除非另外说明，本文描述的结构意味着包括这样的化合物，其仅在一个或多个同位素富集的原子的存在上不同。例如，除了氢原子由氘或氚替代或者碳原子由13C-或14C-富集的碳替代之外，具有本结构的化合物在本发明的范围内。
[42]对于本领域的技术人员而言显然的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有这些互变异构形式均在本发明的范围内。除非明确限定立体化学构型，本文描述的结构意味着包括结构的所有立体化学形式；即对每个不对称中心的R和S构型。因此，除非另有说明，单个的立体化学异构体以及本化合物的对应异构体和非对应异构体的混合物在本发明的范围内。作为实例，式(I)的化合物的承载Ra的碳原子具有R或S构型，其中Ra是羟基。R和S立体化学异构体以及它们的混合物被包含在本发明的范围内。
[43]除非另有说明，在给定不对称中心的，当立体化学构型由结构描述时，描述的构型表示相对于分子中其它不对称中心的立体化学。当立体化学构型由化学名称描述时，名称(rel)、(R*)和(S*)表示相对立体化学，而名称(R)、(S)、(+)、(-)和(abs)表示绝对立体化学。
[44]在式(I)的化合物中，星号位置描述的立体化学构型表示相对立体化学，除非明确说明表示绝对立体化学。优选地，化合物的非对映体纯度为至少80％、更优选为至少90％、进一步更优选为至少95％、以及最优选为至少99％。如本文使用的术语＂非对映体纯度＂指具有描述的相对立体化学的化合物的量，其被表达为存在的所有非对映异构体的全部量的百分比。
[45]在一些实施方式中，星号位置描述的立体化学构型表示绝对以及相对立体化学。优选地，化合物的对映体纯度为至少80％、更优选为至少90％、进一步更优选为至少95％、以及最优选为至少99％。如本文使用的术语＂对映体纯度(enantiomeric purity)＂指具有描述的绝对对立体化学的化合物的量，其被表达为描述的化合物和其对映异构体的全部量的百分比。
[46]确定非对映体纯度和对映体纯度的方法是本领域公知的。通过能定量区分化合物和其非对映异构体的任何分析方法确定非对映体纯度。适合的分析方法包括但不限于核磁共振分光检定法(NMR)、气相色谱法(GC)和高效液相色谱法(HPLC)。相似的，通过能定量区分化合物和其对映异构体的任何分析方法确定对映体纯度。适合的分析方法包括但不限于GC或HPLC，其使用手性柱分析填充材料。如果首先衍生光学富集衍生试剂例如Mosher酸，那么也可以通过NMR区分对映异构体。
[47]在式(I)的化合物中，X是-C(Rf1)2、-N(Rf2)-或-O。每一Rf1独立地是氢或氟代；或者一个Rf1与相邻的Rf和居间碳原子一起形成环丙基环；或者一个Rf1和一个Rf一起形成双键。Rf2是氢、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族。在一些实施方式中，X是-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-。在某些实施方式中，X是-CH2-、-NH-或-O。在某些特定实施方式中，X是-O-。
[48]在式(I)的化合物中，Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-，其中Rm和Rn如上所述。在一些实施方式中，Rm是氢、氟代、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2或C1-4脂肪族，或者Rm和Rn一起形成＝O。在一些实施方式中，Y是-O-或-CH2。
[49]在式(I)的化合物中，m是0、1、2或3，条件是当m是0时，Y是-C(Rm)(Rn)-。在一些实施方式中，m是1、2或3。在某些特定实施方式中，m是1。
[50]在式(I)的化合物中，Ra选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Ra和Rb一起形成＝O；或者Ra和Rc一起形成键。在一些实施方式中，Ra选自氢、氟代、-CN、N3、C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族、-OR5x、-NH(R4)、-N(H)CO2R5、-N(H)C(O)R5、-C(O)NHR4、-C(O)R5、-OC(O)NHR4、-OC(O)R5和-OC(O)OR5。在一些实施方式中，Ra选自氢、-OH、-OCH3、C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族和氟代。在某些实施方式中，Ra选自氢、-OH、-OCH3、-CH3和氟代。在某些特定实施方式中，Ra是-OH。
[51]在式(I)的化合物中，Rc选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Rc和Ra一起形成键；或者Rc和Rd一起形成＝O。在一些实施方式中，Rc是氢、氟代、-CN、N3、C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族、-OR5x、-NH(R4)、-N(H)CO2R5、-N(H)C(O)R5、-C(O)NHR4、-C(O)R5、-OC(O)NHR4、-OC(O)R5和-OC(O)OR5。在某些实施方式中，Rc是氢、-OH、-OCH3或氟代。在某些特定实施方式中，Rc是氢或-OH。
[52]在式(I)的化合物中，Rb选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rb和Ra一起形成＝O；或者Rb和Rd与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rb和Re与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代。
[53]在式(I)的化合物中，Rd选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rd和Rc一起形成＝O；或者Rd和Rb与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rd和Re’与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代。
[54]在一些实施方式中，Rb和Rd分别独立选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族。在一些实施方式中，Rb和Rd的一个是C1-4脂肪族，并且另一个是氢。在一些实施方式中，Rb和Rd的每一个是氢。
[55]在一个实施方式中，Ra和Rc分别是-OH，并且Rb和Rd分别是氢。在另一个实施方式中，Ra是-OH，并且Rb、Rc和Rd的每一个是氢。在另一个实施方式中，Ra是-OH，Rc是氟代或-OCH3，并且Rb和Rd分别是氢。在另一个实施方式中，Ra是-OH，Rb是-CH3，Rc是氢或-OH，并且Rd是氢。在另一个实施方式中，Ra和Rc一起形成键，并且Rb和Rd每一个是氢。
[56]在式(I)的化合物中，每一Rf是独立地氢、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，条件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者两个Rf一起形成＝O；或者两个Rf与它们连接的碳原子一起形成3-到6-元碳环；或者一个Rf和Re与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf和相邻的Rf1与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf和一个Rf1一起形成双键。在一些实施方式中，每一Rf独立是氢或C1-4脂肪族。在一些如此实施方式中，每一Rf独立地是氢或-CH3。在某些实施方式中，一个Rf是氢或-CH3，并且另一个Rf是氢。在某些特定实施方式中，每一Rf是氢。
[57]在式(I)的化合物中，Re是氢或C1-4脂肪族；或者Re和Rf与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re和Rm与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re和Rb与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代。在一些实施方式中，Re是氢或C1-4脂肪族。在一些如此实施方式中，Re是氢或-CH3。在某些实施方式中，Re是氢。
[58]在式(I)的化合物中，Re’是氢或C1-4脂肪族；或者Re’和Rm与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re’和Rd与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代。在一些实施方式中，Re’是氢或C1-4脂肪族。在某些特定实施方式中，Re’是氢。
[59]在式(I)的化合物中，环A选自:


和
其中Rg、Rh、Rj和Rk如上所定义，并在下面进一步限定。
[60]在式(I)的化合物中，每一Rh独立为氢、卤代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任选取代的C1-4脂肪族基团。在一些实施方式中，每一Rh独立为氢、卤代、-CN-、-OH、-O-(C1-4脂肪族)、-NH-(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、-SH、-S-(C1-4脂肪族)或任选取代的C1-4脂肪族基团。在某些实施方式中，Rh是氢或氯代。在某些特定实施方式中，Rh是氢。
[61]在式(I)的化合物中，每一Rj是氢、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的脂肪族、芳基或杂芳基。在一些实施方式中，每一Rj独立是氢、-OH、-O-(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH-(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、-SH、-S-(C1-4脂肪族)或任选取代的C1-4脂肪族基团。在某些实施方式中，Rj是氢或C1-4脂肪族。在某些特定实施方式中，Rh是氢。
[62]在式(I)的化合物中，Rk是氢、卤代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团。在一些实施方式中，每一Rk独立为氢、卤素、-OH、-O-(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH-(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、-SH、-S-(C1-4脂肪族)或任选取代的C1-4脂肪族基团。在某些实施方式中，Rk是氢、卤素或C1-4脂肪族。在某些特定实施方式中，Rk是氢。
[63]在一些实施方式中，式(I)的化合物由至少下面一个特征所表征: (a)X是-O-； (b)Y是-O-或-CH2-； (c)Ra是-OH； (d)Rb和Rd每一个独立是氢或C1-4脂肪族； (e)Rc是氢、氟代、或-OR5； (f)Re和Re’每一个是氢； (g)每一个Rf是氢； (h)每一个Rh是氢； (i)Rj是氢或C1-4脂肪族； (j)Rk是氢、卤素或C1-4脂肪族； (k)m是1；和 (l)星号位置描述的立体化学构型表示绝对立体化学。
[64]在式(I)的化合物中，Rg是氢、卤代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基。
[65]在一些实施方式中，Rg是氢、C1-6脂肪族、C1-6氟代脂肪族、卤素、-R1g、-R2g、-T1-R1g、-T1-R2g、-V1-T1-R1g和-V1-T1-R2g，其中变量R1g、R2g、V1和T1具有下面描述的值。
[66]T1是用独立选自R3a或R3b的0-2个取代的C1-6亚烷基链，其中该亚烷基链任选被下列基团中断:-C(R5)＝C(R5)-、C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-、或-C(R6)＝N-O-，且其中T1或其一部分任选地形成3至7元环的一部分。
[67]在一些实施方式中，T1是用一个或两个独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族——其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代——的基团任选取代的C1-4亚烷基链。
[68]在某些实施方式中，T1是用一个或两个独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族的基团任选取代的C1-4亚烷基链。
[69]每个R3a独立地选自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、和-C(O)NH(C1-4烷基)。
[70]每个R3b独立地为用R3a或R7任选取代的C1-3脂肪族，或在同一碳原子上的两个取代基R3b连同与它们相连的碳原子一起，形成3元至6元脂环族环。
[71]每个R7独立地为任选取代的芳环或杂芳环。
[72]V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(o)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-、或-C(R6)＝N-O-。在一些实施方式中，V1是-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、N(R4)SO2、N(R4)SO2N(R4)、或N(R4)CO2-。在某些如此实施方式中，V1是-N(R4)C(O)-或-N(R4)C(O)N(R4)-。在其它实施方式中，V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-或-N(R4)-。
[73]每一R1g独立为任选取代的芳基、杂芳基、杂环基或脂环族环。
[74]每个R2g独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。
[75]本发明也涉及以式(II)为特征的式(I)的化合物的亚属:
或其药学上可接受的盐，其中环A和变量X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf和m具有上面式(I)所描述值和优选值。
[76]本发明也涉及以式(III)为特征的式(I)的化合物的亚属:
或其药学上可接受的盐，其中Q是＝N-或＝C(Rk)-，并且变量X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rj、Rk和m具有上面式(I)所描述值和优选值。
[77]本发明多种特定实施方式涉及式(III)的化合物的亚属，其由式(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)和(III-F)表示:
或其药学上可接受的盐，其中变量Q、Ra、Rc、Rg、Rh和Rj具有上面式(I)所描述值和优选值。
[78]本发明的一个实施方式涉及式(I)的化合物，其中Rg是任选取代的芳基、杂芳基、杂环基。在一些如此实施方式中，本发明涉及以式(IV)为特征的式(I)的化合物的亚属:
或其药学上可接受的盐，其中: 环B是具有0到3个环氮原子和任选地另外一个选自氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳基或杂芳基；和 变量Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj和m具有上面式(I)所描述值和优选值。
[79]在一些实施方式中，Rg为任选取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或三嗪基，其中Rg中的一个环氮原子被任选氧化。在某些特定实施方式中，Rg是任选取代的苯基、咪唑基或三唑基。
[80]环B中可取代的环碳原子优选用0-3个独立选自下列的取代基取代:卤素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂族基、或任选取代的芳基、杂环基或杂芳基；或者两个相邻的取代基与居间环原子一起形成取代的稠合4-到8-元芳香环或非芳香环，所述环具有选自O、N和S的0-3个环杂原子。
[81]在一些实施方式中，环B用独立选自下列的0-2个取代基取代:氟代、-CN、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、NR4-C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-C(O)N(R4)2、-CO2R5、-OR5、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代。变量R4、R5、R6、R4x、R4y和R5x具有上面式(I)描述的值。
[82]本发明的另一个实施方式涉及式(I)的化合物，其中Rg是-V1-T1-R1g、-V1-R1g、-T1-R1g、-T1-V1-R1g。R1g是任选取代的单或双环芳基、杂芳基、杂环基或脂环基。在一些实施方式中，C1-4亚烷基链任选用独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代——的一个或两个基团取代。在某些实施方式中，T1是C1-4亚烷基链，其任选用独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族的一个或两个基团取代。在一些实施方式中，V1是-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-或-N(R4)CO2-。在某些如此实施方式中，V1是-N(R4)C(O)-或-N(R4)C(O)N(R4)-。在其它实施方式中，V1是-C(R5)＝C(R5)、-C≡C-、-O-、-S-或-N(R4)-。在某些如此实施方式中，V1是-N(R4)-。
[83]在一些实施方式中，本发明涉及以式(V)为特征的式(I)的化合物的亚属:
或其药学上可接受的盐，其中: V1是-N(R8)-、-O-或-S-； R8是氢或C1-4脂肪族； T1是C1-4亚烷基链，其任选用独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代——的一个或两个基团取代； 环C为任选取代的3-到8-原杂环或脂环族环，或者任选取代的5-或6-元芳基或杂芳基环；和 变量Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj和m具有上面式(I)所描述值和优选值。
[84]在一些如此实施方式中，T1是C1-4亚烷基链，其任选用独立选自氟代、C1-4脂肪和C1-4氟代脂肪族的一个或两个基团取代。
[85]在一些实施方式中，环C用0-2个Ro和0-2个R8o取代，其中每一Ro独立为卤素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C三C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂族基、或任选取代的芳基、杂环基或杂芳基；或在同一饱和环碳原子上的两个Ro连同该碳原子，形成任选取代的3-到8-元螺环脂环族环或杂环；或两个相邻的Ro连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合4-到8-元芳族或者非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子； 每一R8o独立选自C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族、卤素、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；和 变量R4x、R4y和R5x具有上面式(I)描述的值。
[86]在一些如此实施方式中，环C是C3-6脂环族、苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氢嘧啶基环，其中任意一个由0-2个Ro和0-2个R8o取代。
[87]在某些实施方式中，T1是C1-2亚烷基链，其任选用独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代——的一个或两个基团取代，并且环C是C3-6脂环族、苯基、噁唑基或异噁唑基环，其中任意一个由0-2个R8o取代，或者稠合到任选取代的苯环、二氧戊环或二噁烷环。
[88]本发明的另一个实施方式涉及以式(VI)为特征的式(I)的化合物的亚属:
或其药学上可接受的盐，其中: T1是C1-4亚烷基链，其任选用独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x和-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代——的一个或两个基团取代； 环C为3-到8-原杂环或脂环族环，或者5-或6-元芳基或杂芳基环，这些环的任意一个由0-2个Ro和0-2个R8o取代；和 变量Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj、Ro、R8o、R4x、R4y、R5x和m具有上面式(I)-(V)所描述值和优选值。
[89]在特定的实施方式中，本发明涉及式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中: T1是C1-2亚烷基链，其任选用独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代——的一个或两个基团取代；和 环C是苯基，其由0-2个R8o取代，并且任选稠合到任选取代的苯环、二氧戊环或二噁烷环。
[90]本发明的另一个实施方式涉及以式(VII)为特征的式(I)的化合物的亚属:
或其药学上可接受的盐，其中: V2是-N(R8)-、-O-或-S-； R8是氢或C1-4脂肪族； 环D是任选取代的芳基、杂芳基、杂环基或脂环族环；和 变量Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj和m具有上面式(I)所描述值和优选值。
[91]在一些实施方式中，v2是-N(R8)-。在某些实施方式中，V2是-NH-。
[92]在一些实施方式中，环D是单、双或三环体系。在一些实施方式中，环D是单环或双环体系。在一些这样的实施方式中，环D选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、氮茚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基(萘啶基)、喋呤基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啉基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、茚满基、菲啶基、四氢化萘基、吲哚基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、二环庚基和二环辛基。在某些实施方式中，环D是任选取代的茚满基、四氢化萘基或苯并二氢吡喃基。
[93]环D可不被取代，或者可以在其构成环的任何一个或两个上进行取代，并且取代基可以是相同的或不同的。具体而言，环D中每一可取代的饱和环碳原子不取代或由＝O、＝S、＝C(R5)2、＝N-N(R4)2、＝N-OR5、＝N-NHC(O)R5、＝N-NHSO2R6、＝N-R5或-Rp取代。环D中每一可取代的不饱和环碳原子不取代或由-Rp取代。环D中每一可取代的环碳原子不取代或由-R9p取代。-Rp和-R9p具有下面描述的值。
[94]每个Rp独立地为卤素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂族族、任选取代的芳基、杂环基、或杂芳基；或同一饱和碳原子上的两个Rp连同它们连接的碳原子一起，形成任选取代的3-到6-元螺环脂环族环。
[95]每一-R9p独立为-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或C1-4脂肪族，其任选用R3或R7取代。
[96]在一些实施方式中，每一Rp独立选自卤素、C1-6脂肪族、C1-6氟代脂肪族、-R1p、-R2p、-T2-R1p、和-T2-R2p；或者在同一饱和碳原子上的两个Rp连同它们连接的碳原子一起，形成任选取代的3-到6-元螺环脂环族环。变量R1p、R2p和T2具有下面描述的值。
[97]T2是C1-6亚烷基链，其任选由R3a或R3b取代。
[98]每一R1p独立为任选取代的芳基、杂芳基或杂环基基团。
[99]每一R2p独立为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。
[100]在一些实施方式中，环D选自:
每一Rp独立选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代； 每一R8p独立选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代，条件是当R8p位于与环氧原子相邻的位置时，其不是-OR5x或-N(R4x)(R4y)，并且进一步条件是当两个R8p被连接到同一碳原子时，一个必须选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或者同一碳原子上的两个R8p一起形成＝O或＝C(R5x)2；或者同一碳原子上的两个R8p连同它们连接的碳原子一起形成3-到6-元螺环； s是0、1、2、3或4； t是0、1或2；和 变量R4x、R4y、R5x具有上面式(I)描述的值。
[101]在一些实施方式中，每一R8p独立选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或者同一碳原子上的两个R8p连同它们连接的碳原子一起形成3-到6-元螺环；条件是当R8p位于与环氧原子相邻的位置时，其不是-OR5x或-N(R4x)(R4y)；和 S是0、1或2。
[102]本发明的另一个实施方式涉及式(I)的化合物，其中: Rg是-N(R8)(R9)； R8是氢或C1-4脂肪族； R9是氢、C1-4脂肪族、-T3-R9a或-T4-R9b； T3是C1-4亚烷基链，其由独立选自R3a或R3b的两个取代； T4是C2-6亚烷基链，其由独立选自R3a或R3b的两个取代； R9a是-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5，-S(O)R6，-SO2R6，-SO2-N(R4)，，-C(R5)＝N-OR5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)2或-C(＝NR4)-OR5；和 R9b是卤素、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)CO2R5、-O-CO2-R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)S(O)2R6、或-N(R4)SO2-N(R4)2。
[103]在一些如此实施方式中，R9是氢或C1-6脂肪族或C1-6氟代脂肪族，其任选用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代。
[104]在特定的实施方式中，本发明涉及以式(VIII)为特征的式(I)的化合物的亚属:
或其药学上可接受的盐，其中: 在星号位置描述的立体化学构型表示绝对的立体化学；和 变量Q、Ra、Rb、Rc、Rd、Rg、Rh和Rj具有上面式(I)-(VII)描述的值或优选的值。
[105]在一些实施方式中，本发明涉及以式(VIIIa)为特征的式(I)的化合物的亚属:
或其药学上可接受的盐，其中: Ra是-OH； Rb和Rd每一个独立为氢、氟代或C1-4脂肪族； Rc是氢、氟代或-OR5x； R8是氢或C1-4脂肪族； 每一Rp独立选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代； 每一R8p独立选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代，条件是当R8p位于与环碳原子相邻的位置时，其不是-OR5x或-N(R4x)(R4y)，并且进一步条件是当两个R8p被连接到同一碳原子时，一个必须选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或者同一碳原子上的两个R8p一起形成＝O或＝C(R5x)2； R4x是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代； R4y是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任选取代，或者任选取代的5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基环；或者 R4x和R4y连同它们连接的氮原子一起形成任选的4-到8-元杂环基环，除了氮原子，其还具有独立选自N、O和S的0-2个环杂原子； 每一R5x独立是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基、或任选取