专利名称：一种含有难溶性药物和亲水凝胶材料的固体组合物及其制备方法近10年来，药物高通量筛选技术得到了广泛应用，但筛选出的活性化合物大多分子量高、疏水性强。据统计，目前至少有40%存在溶解度问题，一些药物甚至难溶于有机溶剂。难溶性药物在制成固体制剂时，由于药物溶出度低，所以药物难以达到治疗所需的有效的生物利用度。传统制剂处方工艺设计，往往通过提高制剂的崩解速度以改善溶出度。然而随着国内研究难溶性药物发展，尤其在做仿制药时，审局要求应在不同介质下(至少四条基本介质)比较对照制剂和仿制品的溶出曲线，无形之中加大了研发难度，研究中常常会出现崩解快而最终溶出不完全的现象。因此药剂学领域研究人员一直寻求各种各样的技术来改善药物的溶解性能，提高药物的生物利用度并增进疗效、降低毒性。然而这些技术包括对合成水溶性前体药物、采用环糊精包合技术、表面活性剂增溶、固体分散技术、微乳、聚合物纳米粒、脂质系统及纳米混悬剂等可解决一些难溶性药物的低生物利用度问题，均存在载药量低、稳定性较差及制备工艺复杂等问题，不适于大规模工业化生产。在口服制剂中，亲水凝胶材料主要作为片剂黏合剂、薄膜包衣材料和缓控释片剂的骨架材料；在局部用制剂中，最主要是作为眼科制剂的助悬剂和增稠剂，也可以作为凝胶剂和软膏剂的乳化剂、混悬剂和稳定剂使用。实验过程中意外发现，在不加入常规增溶剂表面活性剂的情况，加入一定量的亲水凝胶材料，按照普通制剂的制备方法，就能极大地促进难溶性药物的溶出度，达到表面活性剂所起的作用，甚至更好于表面活性剂，避免在溶出过程中出现突释现象。同时，表面活性剂虽然有较强的增溶作用，但是此类增溶剂及其代谢产物在机体内易引起生物学变化，长期使用可能引起的毒副作用包括毒性、对生育繁殖的影响、致畸性、致癌性、致敏性、溶血性等安全性问题。
本发明旨在提供一种既能有效提高难溶性药物的溶出，同时制备工艺简单，适用于工业化生产的固体组合物，该固体组合物通过常规辅料(非表面活性剂)的使用，就能达到促进难溶性药物溶出，提高生物利用度的作用，且不存在体内安全性问题。本发明人借鉴亲水凝胶材料制成缓释制剂的原理缓释制剂口服后遇消化液发生水化作用生成凝胶，药物通过凝胶骨架溶蚀方式全部释放，从而提高生物利用度。基于该原理，本发明人作了深入研究，意外地发现在传统口服制剂中常用作片剂黏合剂或薄膜包衣材料的亲水凝胶材料，填充于含有难溶性药物的药学可接受的载体(赋形剂)中，能起到助溶剂作用，大大提高难溶性药物的溶出。换句话说，本发明涉及1) 一种固体组合物，含有难溶性药物和至少一种亲水凝胶材料，其特征在于亲水凝胶材料为助溶剂，能促进难溶性药物的溶出，而非黏合剂或薄膜包衣材料；2) 一种制备含有难溶性药物和至少一种亲水凝胶材料的固体组合物的方法，其特征在于难溶性药物和至少一种亲水凝胶材料以及药学上可接受的崩解剂、填充剂、助流剂、 粘合剂，并任选含有其它药用辅料或载体。3) 一种固体组合物，含有难溶性药物和至少一种亲水凝胶材料，其特征在于亲水凝胶材料为助溶剂，同时也可以用作黏合剂或薄膜包衣材料；上述1)、2)、；3)的亲水凝胶材料，包括亲水凝胶材料包括天然产物、纤维素衍生物、非纤维素多糖和丙烯酸树脂及乙烯基聚合物。上述纤维素衍生物包括羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素。优选羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素，特别是羟丙纤维素， 可以获得难溶性药物的溶出性优异的固体制剂。将难溶性药物与各种类型赋型剂或载体如填充剂、助溶剂、崩解剂、黏合剂、矫味剂等进行混合，然后将混合物成形，由此制备成口服固体剂型。其所述助溶剂即为亲水凝胶材料。本发明提供的亲水凝胶材料可以大大提高难溶性药物的溶出性，其所述固体组合物中含有至少一种亲水凝胶材料为助溶剂，而不是在传统固体制剂中常用作黏合剂或薄膜包衣材料，用量(W/W)为2% 8%，优选用量为3% 6%，更优选于3.5% 5%。本发明提供的固体组合物含有至少一种亲水凝胶材料为助溶剂。对于在固体制剂中常用作黏合剂或薄膜包衣的亲水凝胶材料，也适用于本发明的药物组合物中。同时，本发明涉及的固体组合物，其特征在于，所述的难溶性药物选自血管紧张素 11受体拮抗剂类降压药物、钙通道阻滞剂类降压药物或非典型抗精神分裂症药物。上述的难溶性药物，其特征在于，所述血管紧张素II受体拮抗剂类降压药物选自氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦或奥美沙坦酯。上述的难溶性药物，其特征在于，所述钙通道阻滞剂类降压药物选自氨氯地平、非洛地平、硝苯地平或其药学上可接受的盐。上述的难溶性药物，其特征在于，所述非典型抗精神分裂症选自伊潘立酮或布南色林。对于用于本发明的亲水凝胶材料，可以提高难溶性药物的溶出度。其特征在于在难溶性药物主要是通过骨架溶蚀来释放药物，骨架与水形成凝胶层，同时骨架中难溶性药物的存在阻止了水分进一步渗入后的凝胶形成，导致骨架溶蚀加快。对于具有上述所具有亲水凝胶材料为填充剂的难溶性药物，在不同溶出介质中释药的差异主要与药物在不同溶出介质中的溶解度有关，一般随其溶解度的增加而加快。这一特点更符合现有仿制药研究的国情，可以大大提高仿制药的质量和药效。对于上述作为助溶剂的亲水凝胶材料，在制备过程中因其释药变异小、工艺简单、 安全性高、辅料成本低廉、开发周期短、易投入工业化生产等优点，可以解决难溶性药物的低溶出、生物利用度低等问题。实施例1布南色林片制备(以每1000片量计)
本文提供一种含有难溶性药物和亲水凝胶材料的固体组合物，其特征在于药物组合物含有至少一种亲水凝胶材料用作助溶剂，能优异提高难溶性药物的溶出性，其中所述亲水凝胶材料为非传统固体制剂的黏合剂或薄膜包衣材料。