专利名称：神经酰胺及胶原的合成促进剂以及胶原的糖化抑制剂的制作方法以往，已知随着皮肤的老化和皮质的恶化,会产生干性皮肤(dry skin)、皱纹、松弛等问题。干性皮肤是指皮肤的水分保持功能下降，皮肤干燥，其表面处于干巴巴的状态。干性皮肤是容易受到来自外部的刺激、容易引起皮肤粗糙、炎症、斑疹、湿疹、皲裂等的状态，因此要求对其进行改善。作为防止皮肤的干燥、改善干性皮肤的方法，采用在皮肤上涂布外用剂的方法，该外用剂中掺有凡士林、矿物油、神经酰胺等抑制水分蒸腾的成分。此外，作为防止皮肤产生皱纹和松弛的方法，采用在皮肤上涂布胶原的方法。但是，仅通过涂布这些外用剂，在技术上很难发挥出与原有皮肤同等的水分保持功能。此外，还存在如下问题其效果是暂时性的，人们对其持续性效果仍存有怀疑，无法根本性地解决干性皮肤和皱纹、松弛的问题。作为不存在上述问题的方法，研究了 ロ服促进皮肤细胞内的神经酰胺和胶原合成的成分的方法。神经酰胺是鞘氨醇碱和脂肪酸通过酰胺键结合而成的复合脂质，是表皮的角质细胞间脂质的主要成分。角质细胞间脂质在維持皮肤对水分滲透、化学性刺激、物理性刺激的屏障功能方面起着重要作用，而神经酰胺特别有助于对水分透过的屏障功能。因此，皮肤中所含的神经酰胺的量在评估皮肤的水分保持功能方面是重要的指标。可见特应性皮炎的干性皮肤和老年人的干皮病中，认为神经酰胺的减少是原因之一(非专利文献I)。作为神经酰胺生物合成中的限速酶，已知丝氨酸软脂酰转移酶(SPT)。SPT是由丝氨酸和软脂酰-CoA合成3-酮基ニ氢鞘氨醇的酶，是以神经酰胺为代表的鞘脂的生物合成中催化最初的反应的酶。另ー方面，作为细胞外基质之ー的胶原是以由3条多肽链构成的螺旋结构作为基本构成单元的纤维状蛋白质。构成胶原的氨基酸主要有甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸和丙氨酸等，其中，羟脯氨酸是胶原中的特征性氨基酸，因此被用作对胶原量进行定量时的指标。已知胶原在維持肌肤的弹性方面有着重要作用，皮肤胶原量的減少和胶原的性质变化与由年龄增长引起的自然衰老、由紫外线等引起的光衰老相关，成为皱纹和松弛的原因。作为性质变化之一的胶原的糖化是随着年龄增长而加剧的现象，近年来被认为是皮肤的衰老现象之一。作为神经酰胺合成促进剂，掲示了烟酸衍生物(专利文献I)、植物提取物(专利文献2 4)、中药(非专利文献2)、牛奶的磷脂(非专利文献3)、日本酒成分(非专利文献4)、烟酰胺(非专利文献5)等。作为胶原合成促进剂，掲示了发酵单孢菌发酵代谢液(非专利文献10)、植物提取物(专利文献5 9)、胶原肽样ニ肽和三肽(专利文献10 11)、Y -谷维素分解产物(专利文献12)等。但是，这些物质中也有对皮肤的刺激性强的物质等，有在安全性方面不足的物质。此外，也有使有效成分直接作用于培养细胞来评价效果的情況，但欲对人或动物使用吋，有效成分是否被吸收至体内、有效成分是否在体内被代谢也能发挥效果的问题尚不清楚，尚不明确是否能获得足够的效果。即，很难说其在效果和安全性方面已经足够好。现有技术文献专利文献专利文献I :日本专利特许第3508042号公报专利文献2 :日本专利特开2006-111560号公报 专利文献3 :日本专利特开2004-210743号公报专利文献4 :日本专利特开2002-370998号公报专利文献5 :日本专利特开2007-230917号公报专利文献6 日本专利特开2006-273756号公报专利文献7 :日本专利特开2006-265120号公报专利文献8 :日本专利特开2005-139141号公报专利文献9 :日本专利特开2005-120108号公报专利文献10 :日本专利特开2010-024200号公报专利文献11 :日本专利特开2006-056904号公报专利文献12 日本专利特开2005-263677号公报非专利文献非专利文献I :宫地良树等，美容皮肤科学，2005年，8 18页，南山堂非专利文献2 日野孝之、诸桥正昭，香味杂志(フレグランスジヤーナル)，2004年，3号，26 30页，“调整皮肤脂质代谢的中药的研究(皮膚の脂質代謝を調整すゐ漢方生薬の検討)，，非专利文献3 :Haruta Y.等，生物科学、生物技术及生物化学(Bioscience,Biotechnology, and Biochemistry)，2008 年，72 卷，8 号，2151 2157 页，来自牛奶的膳食中磷脂浓度改善无毛小鼠的表皮功能(Dietary phospholipid concentrate from bovinemilk improves epidermal function in hairless mice)非专利文献4 :Nakahara M.等，生物科学、生物技术及生物化学(Bioscience,Biotechnology, and Biochemistry), 2007 年，71 卷，2 号，427-434 页，日本酒浓度对老年小鼠表皮的影响以及作为其活性成分的こ基α-D-葡糖苷的验证(Effect of asake concentrate on the epidermis of aged mice and confirmation of ethylalpha-D-glucoside as its active component)非专利文献5 :丹野修，香味杂志(フレグランスジヤーナル)，1999年，10号，23 28页，“由神经酰胺从头合成促进引起的表皮屏障功能的改善(De novoセラミド合成促進による表皮バリア機能の改善)”非专利文献6 :Knuuttila M. L.等，生命科学(Life Sciences), 2000 年,67 卷，3号，283 290页，膳食中的木糖醇对健康和糖尿病大鼠体内的胶原含量和糖化的影响(Effects of dietary xylitol on collagen content and glycosylation in healthyand diabetic rats)非专利文献7 Mattila P. T.等，老年病学(Gerontology)，2005 年，51 卷，3号，166 169页，长期膳食补充木糖醇对老年大鼠体内的胶原含量和皮肤荧光的影响(Effects of a long-term dietary xylitol supplementation on co丄丄&gen content andiluorescence of the skin in aged rats)非专利文献8 J. F. ffoessner, Jr. , Arch Biochem Biophys. , 93,440-447 (1961)非专利文献9 :1. Bergman 和 R. Loxley, Anal Chem. , 35,1961-1965 (1963)非专利文献10 :田中浩，香味杂志(フレグランスジヤーナル)，2006年，12号，29 35页，“由紫外线引起的真皮构成成分的损伤及其改善(紫外線にょる真皮構成成分のダメージとその改善)” 非专利文献11 Philip G.等，营养学杂志(The Journal of Nutrition), 1993年，123卷，11号，1936 1951页，实验室啮齿动物的AIN-93纯化食谱美国营养学研究所特别撰写委员会对AIN-76A啮齿动物食谱的新规定的最终报告(AIN-93 purified diets forlaboratory rodents nnal report oi the American institute of Nutrition ad hocwriting committee on the reformulation of the AIN-76A rodent diet)
发明所要解决的技术问题基于上述课题，本发明的目的在于提供ー种ロ服剂，该ロ服剂能通过促进皮肤的神经酰胺合成来提高皮肤的水分保持功能等屏障功能，还能通过增加皮肤的胶原量并抑制胶原的糖化来防止皮肤的皱纹和松弛，能安全地摄取。解决技术问题所采用的手段本发明人对上述课题进行了认真研究，结果发现，通过ロ服木糖醇，神经酰胺的合成得到促进，并且丝氨酸软脂酰转移酶的mRNA表达量升高。此外，本发明人发现，通过ロ服木糖醇，皮肤的胶原量増大，并且胶原的糖化得到抑制。基于这些发现，本发明人完成了本发明。S卩，本发明涉及ー种含有木糖醇作为有效成分的ロ服的神经酰胺及胶原的合成促进剂以及胶原的糖化抑制剂。发明的效果 通过ロ服木糖醇，能増加神经酰胺合成量和皮肤中的胶原量，并且能減少糖化胶原水平。此外，木糖醇一直以来被用作点心等的甜味剂，即使ロ服，其安全性也没有问题。附图的简单说明图I是实施例中的试验方案的简述。图2是表示试验例I中的3个月试验小组中的丝氨酸软脂酰转移酶基因(Spt)的表达水平的图。图3是表示试验例I中的6个月试验小组中的丝氨酸软脂酰转移酶基因(Spt)的表达水平的图。图4是表示试验例2中的3个月试验小组中的神经酰胺水平的測定结果的图。图5是表示试验例2中的6个月试验小组中的神经酰胺水平的測定结果的图。图6是试验例3中的提取、分离的エ序图。图7是表示试验例3中的3个月试验小组中的羟脯氨酸量的图。图8是表示试验例3中的6个月试验小组中的羟脯氨酸量的图。图9是表示试验例3中的3个月试验小组中的每单位胶原量的荧光强度的图。
图10是表示试验例3中的6个月试验小组中的每单位胶原量的荧光强度的图。实施发明的方式 木糖醇(xylitol)是碳数为5个的糖醇，也称xylit。木糖醇通过对木糖进行加氢而生成，作为没有生龋性的甜味剂被广泛用于ロ香糖和糖果等点心。木糖醇是甘油、丙ニ醇等多元醇类的ー种，保水能力高，通过涂布于皮肤，可期待提高皮肤的水分保持功能的效果，因此有时作为外用剂的保湿成分掺入。但是，上述效果是在外用时可以期待的效果，即使ロ服木糖醇，也无法以原有状态到达皮肤，无法发挥出上述效果。关于ロ服木糖醇时对皮肤的效果，报道了如下作用在给予以5. O重量％和10.0重量％的较高用量含有木糖醇的木糖醇混合饲料的大鼠的实验中，皮肤的胶原量増加，还抑制胶原的糖化(非专利文献6、非专利文献7)。但是，关于对皮肤的神经酰胺合成的效果没有发现。此外，关于对胶原的效果，当人一次性摄取大量的以木糖醇为代表的糖醇时，可能会产生腹泻等副作用，因此希望针对更少的木糖醇含量是否可期待同样的效果这ー问题进行评价。对此，本发明人发现，通过ロ服木糖醇，皮肤的神经酰胺的合成得到促进，并且神经酰胺生物合成中的限速酶丝氨酸软脂酰转移酶(SPT)的mRNA表达量升高。本发明人还发现，通过ロ服比以往更少量的木糖醇，皮肤的胶原量増大，并且胶原的糖化得到抑制。通过这些新得到的发现，本发明人完成了本发明的神经酰胺合成促进剂、胶原合成促进剂及胶原的糖化抑制剂。本发明的神经酰胺合成促进剂、胶原合成促进剂及胶原的糖化抑制剂较好是含有满足如下条件的量的木糖醇作为有效成分每一天的给药量相对于被给药者在一天的饮食中摄取的热量IOOkcal为O. 4g I. 35g。更好是含有满足如下条件的量的木糖醇作为有效成分每一天的给药量相对于被给药者在一天的饮食中摄取的热量IOOkcal为O. 4g O. 67g。此外，本发明的神经酰胺合成促进剂、胶原合成促进剂及胶原的糖化抑制剂较好是以O. I重量％ 99重量％的比例含有木糖醇作为有效成分,更好是以I重量％ 90重量％的比例含有木糖醇作为有效成分。此外，本发明的神经酰胺合成促进剂、胶原合成促进剂及胶原的糖化抑制剂的特征在于通过ロ服摄取。本发明的神经酰胺合成促进剂、胶原合成促进剂及胶原的糖化抑制剂可以用作例如药品、准药品或饮食品等。为药品时，以ロ服剂的形式给药。作为ロ服剂的剂型，可例举片剂、胶囊剂、散剤、糖浆剂、饮剂等。为准药品吋，以片剂、胶囊剂、饮剂等剂型使用。为饮食品时，除了饮料等饮品和糖果、脆饼、饼干等食品以外，可例举烟草和ロ香糖等嗜好品、饲料和饲料类、漱ロ剂和牙膏等化妆品类等。这些只是例举，只要能ロ服木糖醇，本发明可以用于任何物品。
为药品或准药品时，可以含有药理学上可接受的ー种或两种以上的载体，还可以根据需要含有其它用于治疗的有效成分。除此之外，还可以含有赋形剂、粘合剤、崩解剂、润滑剂、分散剂、表面活性剤、增塑剂、混悬剂、乳化剤、稀释剂、缓冲剂、抗氧化剂、细菌抑制剂
坐寸ο此外，饮食品也可以含有食品制造上可接受的基材、载体、赋形剂、添加剂、増量剂、着色剂、香料等。
木糖醇以外的成分也不受上文的限定，本发明可以任意地含有公知的任何成分。本发明的含有木糖醇的神经酰胺合成促进剂、胶原合成促进剂及胶原的糖化抑制剂可以通过各自的技术领域内的公知的任意方法来制造。其制造过程中，可以通过公知的任何方法添加木糖醇。本发明的含有木糖醇的神经酰胺合成促进剂、胶原合成促进剂及胶原的糖化抑制剂不仅可以对人使用，也可以对人以外的动物(以下简称为非人动物)使用。作为非人动物，可例举哺乳类、爬行类、两栖类、鱼类等人以外的动物。通过以上构成，本发明可期待与以往通过ロ服摄取的神经酰胺合成促进剂同等程度的神经酰胺合成促进效果。因此，可以用于提高皮肤的水分保持功能的用途、干性皮肤的改善等。此外，本发明也可期待促进胶原合成的效果和抑制胶原糖化的效果。因此，可以用于防止皮肤的皱纹和松弛的用途。
实施例以下利用实施例对本发明进行说明，但这些实施例不对本发明的范围造成任何限定。供试动物、动物的饲养从日本科雷亚公司(クレア)购入40只SD大鼠(雄性，11周龄，离开饲养场时体重350 400g)用于实验。动物在普通级动物饲养室中在23土1°C、湿度50±10%、明暗循环12小时(明期8:00 20:00)的环境下饲养。2周的驯化饲养后进行体重測定，将大鼠分组成表I所示的4个试验组，使得各组的平均体重均等，然后，作为试验饲料给予期间，进行11周的饲养。根据经过11周时的体重分成3只和7只的小组，使得各试验组内的平均体重均等。对于分成3只的小组，再饲养恰好I周，进行解剖(共计12周，3个月试验小组)。对于分成7只的小组，再饲养13周，进行解剖(共计24周，6个月试验小组)。图I所示为试验方案的简述。[表 I]
I对照组(CO):3只(3个月)+7只(6个月)
~~ ~I. 5%木糖醇混合饲料组(Xyl 1.5%):3只(3个月)+6只(6个月)
III 2. 5%木糖醇混合饲料组(Xyl 2.5%):3只(3个月)+7只(6个月)
"Iv~5. O %木糖醇混合饲料组(Xyl 5.0% ):3只(3个月)+6只(6个月)饲料的基本组成为AIN-93G标准精制饲料。配制将蔗糖置換成木糖醇的组成的饲料(參照表2)，用于试验。驯化饲养过程中，给予与对照组同样的饲料。关于木糖醇的热量，2. 40kcal/g和3. OOkcal/g中的任ー种值一般都能被接受，因此表2所示为以两种值为基础计算出的結果。[表2]



本发明提供一种口服剂，该口服剂能通过促进皮肤的神经酰胺合成来提高皮肤的水分保持功能等屏障功能，还能通过增加皮肤所含的胶原量并抑制胶原的糖化来防止皮肤的皱纹和松弛，并且能安全地摄取。本发明是一种口服木糖醇的神经酰胺合成促进剂、胶原合成促进剂及胶原的糖化抑制剂，神经酰胺的合成促进效果、胶原量的增加效果及胶原的糖化抑制效果好，并且能安全地摄取。