专利名称：一种含有睾酮和nos抑制剂的透皮吸收药物组合物的制作方法睾酮(睾丸素，testosterone)是一种重要的留体雄性激素类药物，有促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素，促进蛋白质合成及骨质形成等作用，但是由于口服过程中经肝脏代谢在体内分解，无法起到作用，所以临床很少使用透皮给药系统(transdermal delivery systems, TDS)是指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。TDS是一种极有前途的剂型，其研究已成为第3代药物制剂开发研究的中心内容之一。但是，由于皮肤的屏障作用，以及药物本身的理化性质等原因，很多药物穿过皮肤的通透率很低，经皮到达体内的药物很难达到有效的治疗浓度。其中睾酮就是一种不容易透过皮肤的药物，如何提高睾酮的吸收率就是制剂研究的重点。透皮吸收促进剂(penetration enhancers,PE)的应用，为TDS的研究与应用带来了契机。PE已成为增加药物透皮吸收的首选方法，是许多药物TDS研究中的重要环节。透皮吸收促进剂是增加药物透过比率的重要药物辅料。透皮吸收促进剂是指能够渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力的材料，可以辅助药物穿过角质层、扩散通过皮肤，由毛细血管进入体循环，但是由于药物性质和制剂配方的不同，同样得透皮吸收促进剂产生的效果也千差万别，尤其是不同种类得透皮吸收促进剂的组合更是无法计数。所以如何通过调整透皮吸收促进剂在在喷雾剂中的配比，使得睾酮透皮吸收得到更好的疗效就成为研究的重点。NO是一种生物功能广泛的无机小分子，参与循环、神经、免疫等系统及骨的代谢，在体内由NOS(—氧化氮合酶)合成，NO代谢异常可导致风湿性关节炎、哮喘、中风、早老性痴呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制剂是一类可以抑制一氧化氮合酶活性，从而降低体内NO含量的物质。在多项研究证明NOS抑制剂可以通过抑制NOS活性降低体内的NO含量从而用于治疗上述疾病如关节炎等炎症性疾病。但是其减少NO的合成可能产生血管内皮功能失调等副反应的主要机制，由于副反应较大，所以NOS抑制剂现在还没有作为药物施用。
在不断地科学研究中，我们惊奇的发现，NOS抑制剂与睾酮联合使用，与单用睾酮相比，能够提高体内睾酮的含量，同时也避免了 NOS抑制剂对体内NOS的影响。特别是将睾酮与NOS抑制剂通过制备成透皮吸收剂型联合使用，与其他剂型相比，其提高体内睾酮的含量的效果更加明显，同时对于体内的NOS影响更小，这样对于血管的不良反应可以降到最低。同时通过调整制剂学配方，尤其是将透皮吸收促进剂与其他药用辅料进行调节，可以将睾酮制成经喷雾剂，并产生良好的透皮效果，形成皮给药系统，使在皮肤表面形成缓释层，经皮吸收，消除了肝脏首过效应，降低了不良反应，同时容易调整用药剂量，给药方便并可增加患者的顺应性。在实验中我们发现在喷雾剂中采用混合醇的稳定性更高，尤其是采用乙醇、丙二醇的混合物其稳定性较高，采用水杨酸辛酯或水杨酸辛酯、薄荷醇混合物作为透皮吸收促进剂效果较好。本发明提供了一种药物组合物，由作为活性成分的雄性激素和NOS抑制剂，与一种或多种的药物辅料共同组成。所述的药物组合物，其特征在于雄性激素为睾酮、二氢睾酮、甲睾酮、丙酸睾酮，十一酸睾酮。所述雄性激素优选为睾酮、二氢睾酮。所述的药物组合物，其特征在于NOS抑制剂为氨基酸或其衍生物。所述氨基酸或其衍生物，所述的氨基酸或其衍生物为L-N6-(I-亚氨乙基)_赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、N ω，N ω -非对称性二甲基精氨酸及上述化合物的酯或盐的一种或几种。所述的药物组合物，其特征在于NOS抑制剂为S-甲基异硫脲、氨基胍及其盐中的一种或几种。所述的药物组合物，其特征是所述雄性激素的用量为O. I % 5 %，优选I % 2%。所述的药物组合物，其特征在于雄性激素和NOS抑制剂的重量配比为I : 0.1-10。优选为I : 0.5-2。所述的药物组合物，为透皮吸收给药。 所述的药物组合物，所述药物辅料为适用于透皮吸收的药物辅料。所述的药物组合物，其特征是所述的适用于透皮吸收的药用辅料含有环糊精或其衍生物，所述的环糊精或其衍生物选自α环糊精或其衍生物、环糊精或其衍生物、Y环糊精或其衍生物。所述的β -环糊精或其衍生物可选自羟丙基-β -环糊精、二羟基-β -环糊精，羟乙基-β -环糊精，优选为羟丙基-β -环糊精。所述羟丙基-β -环糊精选自2-羟丙基-@-环糊精、3_轻丙基_@_环糊精、2,3- _■轻丙基-环糊精、2,3,6-二轻丙基-β -环糊精，优选2-羟丙基-β -环糊精。所述的药物组合物，其特征是所述雄性激素与环糊精或其衍生物的摩尔比为I I 5。所述的药用组合物，当加入β -环糊精或其衍生物时，优选将部分或全部活性成分制备成为环糊精或其衍生物的包合物，所述包合物的制备方法如下将环糊精或其衍生物、活性成分加入不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入稀释水，蒸出有机溶剂，得到活性成分包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直接用来配制皮肤药物组合物。所述的药物组合物，可以配制成软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂所述的药物组合物，其特征是所述的适用于透皮吸收的药用辅料还包括pH调节齐U、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂、透皮吸收促进剂、水、常温下为液态的醇中的一种或几种。所述PH调节剂为磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。优选为磷酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、盐酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。所述渗透压调节剂为甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。所述粘度调节剂为羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种，用量为O. 1% 2%。所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠或非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂选自吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊、平平加A中的一种或几种，用量优选为O. 1% 2%。所述的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠。所述流变调节剂是卡波姆树脂，卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为药物组合物重量的O. I % I %，优选为药物组合物为O. 2 %至O. 5 %。所述的组合物，当是乳膏时，辅料还含有保湿剂I % 15 %、油相成分20% 30%。所述的保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种，优选丙二醇、甘油。所述透皮吸收促进剂为薄荷醇、冰片、精油类、肉豆蘧酸异丙酯、油酸、油醇、环十五烷酮、脱水山梨酸糖醇单油酸酯、甘油单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、2-正壬基-1，3- 二氧戊环、2-(N，N- 二甲基氨基)-丙酸-十二烷基酯或其盐衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、二甲基异山梨醇、4-癸基恶唑烷-2酮、3-甲基-4-癸基恶唑烷-2酮、二甲基-对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯中的一种或几种。优选为薄荷醇、水杨酸辛酯的混合物。所述的药物组合物，所述的常温下为液态的醇为一元醇、多元醇的一种或几种。优选一元醇与多元醇混合物。所述一元醇为乙醇、异丙醇；多元醇为丙二醇、丙三醇，优选丙三醇。所述的药物组合物，所述的防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵、山梨酸、羟苯乙酯中的一种或几种。所述的药物组合物，其特征在于所述抗氧化剂为维生素C、焦亚硫酸钠中的一种或几种。所述的药物组合物，其特征在于所述抗菌防腐剂苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。所述的药物组合为，为口服或注射给药。所述的药物组合物，其特征在于药物辅料为适用于口服或注射给药的药物辅料。
一种含有睾酮和NOS抑制剂的透皮吸收药物组合物，由作为活性成分的雄性激素和NOS抑制剂，与一种或多种的药物辅料共同组成。