专利名称：无蔗糖型多肽补钙冲剂及其制造方法当前人类钙营养不足已成为世界性问题。据统计，我国就有50％的人群缺钙。儿童因缺钙易患佝偻病，生长不良；中老年人缺钙容易导致骨质疏松。据卫生部统计我国中老年骨质疏松患者已达到6300万人，2亿人需预防。另外，我国龋齿病患者占总人口三分之一。因此，缺钙已形成了一个社会问题，且各种补钙剂应运而生。含钙保健食品很多，有上百种，从制品的钙源分析，有牲畜骨钙、海洋贝壳钙和化学合成钙(如碳酸钙氧化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙等)。但这些含钙食品中含的钙较难被人体所吸收。因为人体吸收钙的过程是当食物或钙制品进入胃中经胃消化液的作用，将含有的钙化合物分解成钙离子和阴离子，进入十二指肠，再进入小肠吸收。消化旁腺激素分泌过多，渡到小肠碱多腺激。由于带有正电荷的钙离子和带有负电荷的阴离子，都不能透过小肠细胞膜，钙离子不能直接吸收，而与植酸或草酸结合成相应的难溶性钙盐，随粪便排出体外，即使有少许的钙离子能够“偷渡”过了小肠细胞膜这一“关”，也是很少的，阴离子的存在是污染和干扰，甚至阻碍钙离子的吸收，所以，在许多的钙制品中，人体吸收率都较低，一般在30-40％。
采用的技术方案是无蔗糖型多肽补钙冲剂，由酪蛋白磷酸多肽10-12kg、乳酸钙10-12kg、麦芽糊精60-70kg、乳酸亚铁0.3-0.6kg、南瓜粉10-60kg、木糖醇粉0.5-5kg和浓度为78-98％的乙醇11000-14000ml配制成，并可加入总重量0.4-0.5％的香科，以调节口味。无蔗糖型多肽补钙冲剂的制造工艺，包括1、备料按配料比取酪蛋白磷酸多肽、乳酸钙、麦芽糊精、乳酸亚铁、南瓜粉、木糖醇粉和乙醇。2、干、湿混取酪蛋白磷酸多肽10-12kg、乳酸钙10-12kg、麦芽糊精60-70kg、乳酸亚铁0.3-0.6kg、南瓜粉10-60kg、木糖醇粉0.5-5kg，将上述称重好的原料投入搅拌锅内，进入干粉搅拌混合，搅拌混合20-30分钟；然后分别加入95％-98％的高浓度乙醇6000-10000ml，2-3分钟后，再加入浓度为78％乙醇4000-5000ml左右，搅拌5-6分钟后，送造粒机造粒，用10目造粒网过筛，将造好的粒子用带棉布的铁盘或木网盘装好，送入干燥箱内进行干燥1-4小时，干燥温度为65-68℃，化验含水量为3-5％。3、整粒将造好干燥完毕的粒子先用10目筛子筛出大颗粒后，再用80目小筛子筛出小微粒即细粉，细粉回收再造粒用。精选出的10目-80目大小颗粒即为成品无蔗糖型多肽补钙冲剂成品。4、将无蔗糖型多肽补钙冲剂按设定规格包装。
上述的无蔗糖型多肽补钙冲剂的制造工艺，在制造过程中可加入总重量的0.4-0.5％香料，以改善口感。
酪蛋白磷酸多肽，是以鲜牛奶为原料提炼而成的，该产品能够以钙结合蛋白形式促进钙的吸收，亦可促进铁之吸收，可主动、被动转运钙离子，能促使不溶的磷酸钙，溶解度提高几十倍，阻止小肠钙与磷酸根沉淀发生，对骨质主成分羟磷灰石具有亲合性，促进钙、磷形成骨盐。本发明还能够促进成骨细胞，抑制破骨作用，阻止骨质流失，抗骨质疏松，抑制牙齿脱矿反应，增加再矿化，如，众所周知牛奶的营养价值很高，仅次于母乳，已成为人类食品中不可缺少的极其重要的蛋白质来源，牛奶中还含有丰富的钙，但牛奶中的酪蛋白与钙、铁、锌等微量元素结合起来，块头很大不能直接吸收，对于婴幼儿及消化能力差的人来说吸收就更加困难。但酪蛋白磷酸多肽，对钙、铁、锌等二价金属离子能够立即全部结合，能抓住钙、铁、锌等微量元素，并促进钙的吸收。
质量标准1、感官指标色泽浅黄色；形态颗粒
口味微苦；杂质无杂质；规格10g±0.5g。
2、理化指标铅(以Pb计mg/kg)≤1.0；汞(以Hg计mg/kg)≤0.3；砷(以As计mg/kg)≤0.5；水份(％)≤10。
3、营养指标钙(以Ca计，％)≥1.0；铁(以Fe计，mg/kg)100-500；磷酸多肽阳性；氨基酸总量(mg/kg)≥15000。
4、微生物指标菌落总数(个/g)≤5000大肠菌群(个/100g)≤40；霉菌(个/g)≤50；致 病 菌不得检出。
本发明能促进钙的吸收和利用，增加骨密度。动物及人体试验表明，本品能有效促进钙的吸收利用，增加骨密度，具有壮骨作用，有助于儿童骨骼发育，也适合孕妇、中老年人等缺钙人群补钙。口服或冲饮，每次一袋，每袋10g，每日一次，缺钙严重者每日2-3次。置于阴凉干燥处无蔗糖型多肽补钙冲剂，防治骨质疏松症的30例临床观察总结(辽宁省人民医院骨质疏松防治中心)。
一、材料与方法1、观察对象观察女性44例，男性16例，随机分成二组，无蔗糖型多肽补钙冲剂组(A组)，对照组乳酸钙组(B组)，每组各30例。A组女性24例，平均年龄57±8岁，平均闭经51±5岁，绝经年龄50±2岁，体重指数23±3。男性9例，平均年龄59±3，体重指数22±。B组女性20例，平均年龄53±16岁，平均闭经43±4岁，绝经年龄49±2岁，体重指数23±3。男性7例，平均年龄62±12，体重指数22±3。
2、入选条例(1)腰椎骨密度(BMD)平均值，丢失峰值骨量ISD以上。
(2)无内分泌疾病及严重的慢性病，肝、肾功能正常。
(3)3个月内未用过雌激素、降钙素、维生素D制剂、钙剂及同化激素。
(4)无吸烟及饮酒嗜好。
3、无蔗糖型多肽补钙冲剂组无蔗糖型多肽补钙冲剂制剂12克，其中含磷酸多肽200mg，含钙约300mg，早、午、晚饭后口服。
对照组乳酸钙3片，每日3次，相当于600毫克钙离子。
4、观察内容及检查方法(1)腰椎BMD，用Lunar DPX-L型双能X线骨密度仪(DEXA)作腰椎前后位测定，每次测量前均用模式骨校正仪器。
(2)骨代谢生化指标服药前后检验一次。
A、空腹血碱性磷酸酶(AKP)B、空腹血清总钙、磷C、空腹二小时尿钙/肌酐，羟脯氨酸(HOP)5、随访每月一次，对骨质疏松症状评分，将骨痛按休息痛、活动痛、负重后痛、运动受限及服止痛药5类记分，不痛为0分，轻、中、重度疼痛分别为1、2、3分，故最重者为15分。
6、统计方法T检验二、结果1、腰椎BMD药物治疗6个月后，无蔗糖型多肽补钙冲剂组有明显改善，药后BMD明显增加与药前比较具有明显的差异(P＜0.05)，乳酸钙组服用后BMD无明显变化，同时与对照药乳酸钙组相比较差异非常显著(P＜0.01)。(见表1)
表16个月后对L2-L4BMD的影响组别 病例数 治疗前BMD 治疗后BMD BMD增加值(X±SD)(X±SD) (X±SD)mg/cm2mg/cm2mg/cm2乳酸钙 30834.03±120.36 830.00±122.27 -3.44±19.13无蔗糖型多肽补钙冲剂 30841.00±108.01 851.00±109.32 10.17±19.22*##2、生化指标(1)血清AKP、Ca2+、Ca2+/Cr、HOP的指标未能全部测定，未能统计。
(2)肝功、肾功、血尿常规及血小板均在正常范围。
(3)血压、心律治疗前后无变化。
3、骨质疏松症状服用前24例，有症状(80％)，平均症状记分为3.6；服用6个月后14例有症状，症状记分1.4，具有明显改善(P＜0.05)，乳酸钙组无明显改善。(见表2)表2服用前后症状变化
4、副作用(1)胃部不适钙组2例，2例均发生于1个月内，未做治疗，症状自然消失。
(2)便秘乳酸钙组3例，无蔗糖型多肽补钙冲剂组未发生。
5、典型病例(1)张××，女，56岁，体重指数21，编号15。绝经6年，背痛，治疗前骨L2-4BMD为834mg/cm2，96年5月15日开始服无蔗糖型多肽补钙冲剂，0.9g2次/日，睡前服用冲剂1袋(10g)，服药3周后，背痛减轻，2个月后背痛消失，6个月后复查，L2-4BMD为858mg/cm2，上升24mg/cm2，血钙由2.22降到2.02mmoL/L，尿羟脯氨酸由2.48mg/2h降至1.48mg/2h，尿Ca/Cr由0.432降至0.245。
(2)刘××，女，1946年6月16日生，50岁，编号23。腰背痛，乏力感，负重痛，有时夜间腓肠肌痉挛。查体T6-8叩痛，服药前骨L2-4BMD为750mg/cm2，96年4月12日开始服无蔗糖型多肽补钙冲剂胶囊，0.9g，2次/日，晚间睡前服无蔗糖型多肽补钙冲剂，冲剂10g，2周后小腿痉挛消失，背痛减轻，自觉全身较前有力。查体服药4个月脊椎叩痛消失，96年10月复查，L2-L4BMD为769mg/cm2，尿HOP由2.32mg/2h，降至1.09mg/2h，血钙轻度上升由2.11mmoL/L至2.30mmoL/L，尿Ca/Cr由0.433降至0.257。
1、利用的酪蛋白磷酸多肽，能够同钙离子结成螯合离子，在中性和弱碱性情况下，仍具有较好的溶解度。而钙吸收通常在小肠进行，与肠腔钙离子浓度和渗透压密切相关，无蔗糖型多肽补钙冲剂能够保持小肠腔较高钙离子浓度，从而促使钙吸收。同时，酪蛋白磷酸肽(磷蛋白多肽)对骨质成分羟磷灰石(HA)具有较强亲和力，其作用很类似于骨基质非胶原蛋白磷蛋白，即可能成为HA结晶的导引剂，能引导钙、磷成分在骨质上沉积为骨盐，从而促进骨形成，减少骨丢失。
2、与乳酸钙剂组治疗相比，无蔗糖型多肽补钙冲剂组的腰椎BMD显著升高，食欲增加，骨痛减轻，差异非常显著(P＜0.01)，同时与服用前比，差异仍显著。表明，无蔗糖型多肽补钙冲剂在控制骨质疏松疾病中不但有补钙作用，而且具有促进骨形成作用，因此有可能成为促进钙吸收、促进钙沉积、促进骨形成双重作用的物质，对防治骨质疏松，抗疾病具有特殊意义。
乳酸钙组服用前、后相比，差异不显著，这是因为中老年通常在45岁以后，骨质进入丢失期，其速度最高可达20％，补充适量钙剂，能延缓骨丢失率，但中老年钙吸收很差，受很多因素制约，单纯补钙对老年骨质疏松作用微弱，因此乳酸钙应与像无蔗糖型多肽补钙冲剂中成分酪蛋白磷酸肽这样成分相结合，才能发挥出作用。
3、本临床观察无蔗糖型多肽补钙冲剂摄入量为12克左右，病人耐受良好，无副作用，无一例退出观察，服药6个月后，重要器官等无变化，因此服用6个月安全性良好。

实施例一无蔗糖型多肽补钙冲剂，是取酪蛋白磷酸多肽10kg、乳酸钙11kg、麦芽糊精67kg、乳酸亚铁0.3kg、南瓜粉10kg、木糖醇粉0.5kg干混，再先后用浓度为98％的乙醇7500ml和浓度为78％的乙醇5500ml湿混后，造粒制成。
实施例二无蔗糖型多肽补钙冲剂，是取酪蛋白磷酸多肽12kg、乳酸钙12kg、麦芽糊精65kg、乳酸亚铁0.4kg、南瓜粉60kg、木糖醇粉3kg干混，再先后用浓度为98％的乙醇7500ml和浓度为78％的乙醇5500ml湿混后，造粒制成。
下面以实施例一为例简要说明无蔗糖型多肽补钙冲剂的制造工艺无蔗糖型多肽补钙冲剂的制造工艺是A、干、湿混将酪蛋白磷酸多肽10kg、乳酸钙11kg、麦芽糊精68kg、乳酸亚铁0.3kg、南瓜粉10kg、木糖醇粉5kg和0.5kg草莓粉，投入混合机中，搅拌混合，20分钟，备用；B、将上述混合好的料冲，加入98％的乙醇7500ml，混合3分钟后，再加入78％乙醇5500ml，搅拌6分钟；C、制粒；通过A、B二项工艺过程制备好的原料投入造粒机中造粒，并用10目筛网过筛，细粉回收；D、干燥、将制得的粒在68℃温度下干燥4小时；E、整粒最后过80目筛，整粒，整好的合格粒，进入自动化包装机，进行包装。


无蔗糖型多肽补钙冲剂，其特点是由酪蛋白磷酸多肽10－12kg、乳酸钙10－12kg、麦芽糊精60－70kg、乳酸亚铁0.3－0.6kg、南瓜粉10－60kg、木糖醇粉0.5－5kg和浓度为78－98％的乙醇11000－14000ml配制成，并可加入总重量0.4－0.5％的香科，以调节口味。动物及人体试验表明，本品能有效促进钙的吸收利用，增加骨密度，具有壮骨作用，有助于儿童骨骼发育，也适合孕妇、中老年人等缺钙人群补钙。