专利名称:一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多,暂时还未被揭示其神秘面纱,但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中,不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用!中药方剂用水煎煮时,由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境,可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应,从而生成溶液中原来没有的某些新物质,这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究,对提高中药复方和新药水平,逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距,有着十分重要的意义,同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定,改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥,而且导致药品附加值低,直接影响市场竞争和产业经济效益,是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一。新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3,加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。茴香汤来源于《宋 太平惠民和剂局方》。方由茴香(去土、炒)六斤,川楝子(洗、 炒)、陈皮,各二斤;甘草(炒)七斤,盐(炒)一斤组成。功能主治疗元脏气虚冷,脐腹胀满,不思饮食,一切冷气,并皆治之。常服温中益气,利胸膈,进饮食。制法上为末。用途用量每服一钱,如茶点吃。茴香的药理作用茴香油可作驱风剂,在腹气胀时排除气体,减轻疼痛。它能降低胃的张力,随后又刺激之,而使其蠕动正常化,缩短排空时间。对肠则增进张力及蠕动,因而促进气体的排出。 有时在兴奋后蠕动又降低,因而有助于缓解痉挛、减轻疼痛。此种作用可被局部麻醉药取消,因此可能是神经反射性的。它还有某些抗菌作用,茴香醚可能是抗菌的有效成分。在豚鼠的实验性结核中,茴香醛并无抗结核作用,但能略微加强小量链霉素之效力。小茴香酮为樟脑的异构体,故有与樟脑相似的某些局部刺激作用。川楝子的药理作用1.对消化系统的作用有报告指出,川楝子能提高胃液的PH值,能抑制胃液对蛋白质的消化。川楝子亦有松弛奥狄括约肌、收缩胆囊、促进胆汁排泄的作用。2.对平滑肌的作用川楝子对肠平滑肌有兴奋作用。川楝素O00mg/kg)给兔灌胃, 可使其在体肠肌张力及收缩力增强。川楝素0. 2X10-4浓度时能使兔离体肠肌收缩增强,0.2X10-3浓度时,则使肠肌呈痉挛性收缩。这种肠肌兴奋作用能被抗组胺药苯海拉明所对抗,但不被阿托品阻断。3.驱虫作用实验表明川楝素为驱蛔的有效成分,其作用较乙醇提取物强。川楝素对蛔虫肌肉有直接作用,低浓度(1 5000-9000)时对整条猪蛔虫及其节段有明显的兴奋作用,且不被阿托品所阻断;较高浓度(1 1000以上)时对猪蛔虫特别是头部的神经节有麻痹作用。高浓度(1 300-600)时在体外能使猪蛔虫自发运动加强,出现间歇性剧烈收缩,使虫体失去附着肠壁的能力而排出体外;同时对蛲虫、鞭虫也有一定作用。4.其他作用实验表明川楝素对神经肌肉接头间的传递功能有阻断作用。川楝素对呼吸中枢有抑制作用。对尼可刹米引起的呼吸兴奋有轻微的抑制作用。川楝素对肉毒中毒动物有一定的治疗作用。果实对金黄色葡萄球菌有抑菌作用;对大肠杆菌、鸡胚中培养之病毒则无效。酒精浸剂(10% )对白色念珠菌、新生隐球菌有较强的抑制作用。陈皮的药理作用1.对消化系统的影响陈皮所含挥发油,对胃肠道有温和的刺激作用,可促进消化液的分泌,排除肠管内积气,显示了芳香健胃和驱风下气的效用。陈皮煎剂1. 5X10-3及1.5X10-2g/ml的浓度对离体兔肠可降低其紧张性,对阿托品引起的肠管紧张性下降,陈皮可进一步使之舒张。对结扎大鼠幽门形成的实验性胃溃疡,皮下注射甲基橙皮甙,可明显抑制溃疡的发生与发展,并能抑制胃液分泌。2.对心血管系统的作用(1)对心脏的影响-陈皮煎剂、醇提取物及橙皮甙均能兴奋离体及在位蛙心,使收缩力增强,对心率影响不大,但剂量过大反而出现抑制。离体兔灌注陈皮煎剂扩张冠脉。( 对血管与血压的影响-麻醉犬或兔静注市售陈皮或柑皮煎剂或醇提物,可使血压迅速升高,反复给药,不发生快速耐受性。但较大剂量煎剂给犬灌胃,却无升高血压作用。3.对呼吸系统的作用(1)祛痰作用-陈皮所含挥发油有刺激性祛痰作用,使痰液易咯出,发挥此作用的主要成分为柠檬烯和菔烯。(2)平喘作用-鲜陈皮煎剂对家兔支气管有较好的扩张作用。陈皮醇提取物对豚鼠离体气管有较强的松弛作用,对芸香科11种理气药试验结果,以陈皮的平喘效价最高,其醇提取物0. 02g (生药)/ml可完全拮抗组胺所致豚鼠离体气管的收缩另外,本品尚有免疫调节、抗炎等作用。甘草的药理作用1.对消化系统的作用除去甘草甜素的浸膏及甘草中黄酮甙类对大鼠实验性溃疡有明显保护作用。2.肾上腺皮质激素样作用甘草浸膏、甘草甜素及甘草次酸对健康人及动物都有促进钠,水潴留的作用;小剂量甘草甜素(每只IOOug)能使大鼠胸腺萎缩及肾上腺重量增加,产生糖皮质激素可的松样作用。大剂量时则糖皮质激素样作用不明显,只呈现盐皮质激素样作用。3.解毒作用甘草浸膏及甘草甜素对某些药物中毒、食物中毒、体内代谢产物中毒都有一定的解毒能力。解毒作用的有效成分为甘草甜素,解毒机制为甘草甜素对毒物有吸附作用,甘草甜素水解产物葡萄糖醛酸能与毒物结合,以及甘草甜素有肾上腺皮质激素样作用,增强肝脏的解毒能力等方面因素综合作用的结果。4.止咳平喘作用甘草次酸有明显的中枢性镇咳作用,大剂量的甘草次酸可使小鼠呼吸抑制。此外甘草甜素、 甘草次酸盐尚有抗炎症及抗过敏、抗肝损伤、抗促癌、抗菌、抗艾滋病毒(甘草甜素)作用。 本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出茴香汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点,本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“茴香汤整合型新剂型”领域的空白,产品具有靶向分布广等优点,国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索,综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目,其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等,然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型;幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”,产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点;在国内文献中未见公开报道,该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号 200921c0704948。 进一步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点,以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想,结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论,注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果,注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。 注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确,药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题,提供一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——茴香6份、川楝子2份、陈皮2份、炙甘草7份、炒盐1份。其中,所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中将药物与载体制备成药物载体原料药,原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合,并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药,也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效,而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地,上述的一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯,含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料,也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病,而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地,上述的一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标,采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。再进一步地,上述的一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊齐U、 泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理,称量后置入粉碎机粉碎至80-200目,然后采用超音速气流粉碎至1-10微米,得不同中药微米粉,备用。步骤二 取60%的茴香、川楝子微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天,回流提取3次,同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份,回收酒精, 得提取物以备用。步骤三取60 %的陈皮、炙甘草微米粉,采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取,超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为 10-100分钟,得提取物以备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物,采用自主研发的纳米球磨机研磨 4-16个小时,得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉,备用。步骤五取40%的各中药微米粉,用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次,煎液合并过滤,滤液浓缩,得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用,可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备,得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则” 等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、 微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求,取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里,将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌,并开具灭菌报告单。上述的一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法,所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法, 根据需要,也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地,上述的一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法,根据需要,也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。更进一步地,上述的一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术,可产生不同的靶向性和缓控释性。再进一步地,上述的一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中其关键点2是可内外给药并举,可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位,可通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出茴香汤中西医理论相结合的关键点,本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“茴香汤整合型新剂型”领域的空白,产品具有靶向分布广等优点,国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索,综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目,其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、 药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等,然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型;幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”,产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点;在国内文献中未见公开报道,该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进一步来看,本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点,以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想,结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论,注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果,注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确,药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为 50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论, 合理配伍进行混合,分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同,可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体,本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强,疗效更为突出,毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用,突破了中医传统的君臣佐使配伍理论,为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点,将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例,凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案,均落在本发明要求保护的范围之内。1
本发明涉及一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其有效成分的原料组成按重量配比为茴香6份、川楝子2份、陈皮2份、炙甘草7份、炒盐1份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后,可大幅减少生产成本,大幅提高产品质量,可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举,可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位,可通过皮肤直接吸收。
一种茴香汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
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