专利名称：一种含有川芎和天麻的脉冲释放口服药物制剂的制作方法偏头痛及偏头痛性脑卒中是一种常见多发的原发性脑功能性疾病，其发病通常在 凌晨4-7点，具有时辰节律性。川芎和天麻是临床治疗偏头痛及偏头痛性脑卒中的常用中 药，目前含有川芎和天麻的中药复方制剂的剂型涉及片剂、丸剂、胶囊、颗粒、注射剂、缓释 片等，由于川芎和天麻中的主要有效成分吸收、代谢速度均较快，且这些剂型未考虑偏头痛 发病的时辰节律性，故川芎和天麻的中药复方制剂的普通制剂和缓释片，存在生物利用度 低，疗效较差。
本发明的目的在于提供了一种含有川芎和天麻的脉冲释放口服药物制剂，根据方 中效应组分理化性质、吸收特性、作用特点和治疗疾病的发病特点设计而成，该制剂口服后 药物并不立即释放，而是经过一定时滞后，药物迅速从制剂中释放，能以冲击剂量部分克服 药物首过效应，有效提高药物的生物利用度和药物的疗，效减少给药次数，增加病人的顺应 性。本发明是这样来实现的，其特征在于该制剂为多层包衣制剂，基本结构由内到外 分别为含药核心、溶胀层、阻滞层组成。所述的含药核心为含药物的颗粒、微丸、微型片和片剂制剂形式；溶胀层为吸水膨 胀型辅料的包衣层；阻滞层含有丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素等包衣辅料；a为微丸时含药丸芯包含天麻有效部位、川芎有效部位、崩解剂、填充剂，按重量计，其比例为3 12:12 48:1 10 69 60 ；溶胀层由具有溶胀性能的药用辅料和具有疏水性能的组成， 其重量比可在10:1 1:10之间，相对含药核心的包衣增重为50% 80%;阻滞层含有丙 烯酸树脂聚合物或乙基纤维素等疏水性包衣辅料，相对于含药核心的包衣增重为65% 100% ；b为微片时含药核心包含天麻有效部位、川弯有效部位、填充剂、崩解剂，其重量比为4 11: 39:37 49:7 21，其中溶胀层由具有溶胀性能的药用辅料和具有疏水性能的组成，溶胀 层与阻滞层包衣增重比控制在1:2 4:1之间，溶胀层增重为含药片心的3% 896，阻滞层 溶胀层增重为含药片心的1 6% ； c为片剂时含药核心包含天麻有效部位、川芎有效部位、填充剂、崩解剂，其重量比为4 11 四 39: 42:19 38，其中溶胀层由具有溶胀性能的药用辅料和具有疏水性能的组成，溶胀层与阻滞层包衣增重比可控制在5:3 7:2之间，溶胀层增重为含药片心的3% 796，阻滞 层溶胀层增重为含药片心的1 5% ； d为颗粒时
含药丸芯包含天麻有效部位、川芎有效部位、崩解剂、填充剂，按重量计，其比例为 16 40:4 10:1 10 :68 38 ；溶胀层由具有溶胀性能的药用辅料和具有疏水性能的组 成，其重量比可在10:1 1:10之间，相对含药核心的包衣增重为50% 80%;阻滞层含有 丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素等疏水性包衣辅料，相对于含药核心的包衣增重为65%
100% ο所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉 钠、低取低羟丙基纤维素、微晶纤维素中的一种或若干种的混合物。所述的溶胀层包衣材料为羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀 粉钠、低取低羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或若干种的混合物。所述的阻滞层包衣材料为邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维 素、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、苯乙烯马来酸共聚、丙烯酸树脂、欧巴代肠溶材料、海藻胶、虫 胶肠溶包衣材料、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类缓释包衣材料的一种或若干种 的混合物。所述的增溶或提高药物分散度的辅料为环糊精类、聚乙二醇类、聚维酮类、有机酸 类、糖类和醇类或其他可用于固体分散体制备的亲水性材料。所述的填充剂为选用药学可接受的辅料。本发明的技术效果是其释放特征在于经过一段时间的时滞后，能迅速释放出一 定剂量的药物，即有所谓的延迟和脉冲的释药效果，能以冲击剂量部分克服药物首过效应， 有效提高药物的生物利用度和药物的疗，效减少给药次数，增加病人的顺应性。


图1为三批大川芎脉冲微丸中阿魏酸的释药曲线。图2为三批大川芎脉冲微丸中天麻素的释药曲线。图3为天麻素血药浓度图。

a.载药丸芯处方
丸芯川芎提取物48g天麻提取物12gMCC28g乳糖IOgCCMCNa2g水60ml
b.隔离层处方HPMC2%c.溶胀层处方HPMC:Surelease(w/w 1:5) 60%
d.控释层处方Surelease5% 工艺
a丸芯制备
天麻、川芎提取物(1:4)混合物与辅料过80目筛，混勻，加适量水制成软材，在挤出滚 圆最佳条件下(挤出频率为25 30Hz，滚圆频率为55Hz，微丸滚圆时间6 7min)制备微 丸。取出微丸于40°C烘干3 4h，筛分18 M目间的微丸进行包衣。b包衣工艺
取18 M目微丸30g，调整流化压力为0. 4bar，雾化压力为1. Obar，在38 40°C下， 以0. 5 lml/min的速度喷隔离层包衣液HPMC，包衣结束干燥20min，在相同条件下分别喷 溶胀层Surelease/HpmC(5:l)，控制层包衣液Surelease。隔离层的增重水平为2%，膨胀层 的增重水平为60%，控释层的包衣增重比为5%。包衣结束后，于50°C烘箱，熟化12h。实施例2微丸 a.载药丸芯处方
丸芯
川芎提取物12g天麻提取物3gMCC15g乳糖IOgCCMCNa2g水60mlb.隔离层处方:HPMC2%C.溶胀层处方:HPMC =Surelease(w/w 1:5)60%d.控释层处方:Surelease5%制备工艺
a丸芯制备
天麻、川芎提取物(1:4)混合物与辅料过80目筛，混勻，加适量水制成软材，在挤出滚 圆最佳条件下(挤出频率为25 30Hz，滚圆频率为55Hz，微丸滚圆时间6 7min)制备微 丸。取出微丸于40°C烘干3 4h，筛分18 M目间的微丸进行包衣。b包衣工艺
取18-24目微丸30g，调整流化压力为0. 4bar，雾化压力为1. Obar，在38 40°C下，以 0. 5 lml/min的速度喷隔离层包衣液HPMC，包衣结束干燥20min，在相同条件下分别喷溶 胀层Surelease/HpmC(5:1)，控制层包衣液Surelease。隔离层的增重水平为2%，膨胀层的 增重水平为60%，控释层的包衣增重比为5%。包衣结束后，于50°C烘箱，熟化12h。实施例3颗粒剂 a.载药颗粒芯处方
川芎提取物48 g 天麻提取物12 g
MCC24 g
6乳糖 Hg CCMCNa 2g
b.隔离层处方HPMC2%
c.溶胀层处方HPMC:Surelease(w/w 1:5) 60%
d.控释层处方Surelease5% 工艺
a丸芯制备
天麻、川芎提取物(1:4)混合物与辅料过80目筛，混勻，加适量水制成软材，用挤出制 粒法制备颗粒。取出颗粒于40°C烘干3-4h，筛分18 M目间的颗粒进行包衣。b包衣工艺
取16 M目颗粒30g，调整流化压力为0. 35 bar，雾化压力为1. Obar，在38 40°C 下，以0. 5 lml/min的速度喷隔离层包衣液HPMC，包衣结束干燥20min，在相同条件下分 别喷溶胀层Surelease/HPMC(5:1)，控制层包衣液Surelease。隔离层的增重水平为2%，膨 胀层的增重水平为60%，控释层的包衣增重比为5%。包衣结束后，于50°C烘箱，熟化12h。
实施例4颗粒剂 a.载药颗粒芯处方 川芎提取物12g
天麻提取物3g
MCCIOg
乳糖6g
CCMCNaIg
b.隔离层处方HPMC2%
c.溶胀层处方HPMC:Surelease(w/w 1:5) 60%
d.控释层处方Surelease5% 工艺
a丸芯制备
天麻、川芎提取物(1:4)混合物与辅料过80目筛，混勻，加适量水制成软材，用挤出制 粒法制备颗粒。取出颗粒于40°C烘干3 4h，筛分18 M目间的颗粒进行包衣。b包衣工艺
取18-24目颗粒30g，调整流化压力为0. 4bar，雾化压力为1. Obar，在38 40°C下，以 0. 5 lml/min的速度喷隔离层包衣液HPMC，包衣结束干燥20min，在相同条件下分别喷溶 胀层Surelease/HpmC(5:1)，控制层包衣液Surelease。隔离层的增重水平为2%，膨胀层的 增重水平为60%，控释层的包衣增重比为5%。包衣结束后，于50°C烘箱，熟化12h。
实施例5片剂 a.载药片芯处方
川芎提取物48g 天麻提取物12g


一种含有川芎和天麻的脉冲释放口服药物制剂，该制剂为多层包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药核心、溶胀层、阻滞层组成。本发明的技术效果是其释放特征在于经过一段时间的时滞后，能迅速释放出一定剂量的药物，即有所谓的延迟和脉冲的释药效果，能以冲击剂量部分克服药物首过效应，有效提高药物的生物利用度和药物的疗，效减少给药次数，增加病人的顺应性。