专利名称：改良的药用气溶胶制剂的制作方法用于治疗呼吸疾病和呼吸失调的药物，例如β2_激动剂和抗胆碱药、皮质类固醇、抗过敏药及其它药物，经常通过吸入直接用药于肺部。与其它途径的用药，例如口服或静脉注射相比，通过吸入用药能提高药物治疗指数并且降低药物副作用。可以以干燥粉末或气溶胶制剂的形式吸入用药，所述干燥粉末或气溶胶制剂由患者通过使用吸入装置或喷雾器来进行吸入。MDI是已知的用于通过患者吸入而使气溶胶药物制剂用药于呼吸道的装置。术语MDI用于描述定量吸入器，所述定量吸入器的标准部件包括灌有药用制剂的罐、药物计量阀以及接口管(mouthpiece)。MDI可以被使用者选择性地激活，以通过计量阀的驱动而传输药物的连续的个体剂量，以便使准确定量的制剂通过驱动器(actuator)接口管排出而传输患者的呼吸道内。由于多种原因，MDI制剂是优越的传输方法，所述原因包括它们立即传输药物并且并不依赖于使用者的吸入能力。当考虑到待用药治疗的环境类型时，例如哮喘，上述原因便是非常重要的。因为MDI装置通常包含用于多元剂量的足够量的药用制剂，所以重要的是制剂可通过MDI装置顺利且重复地使用。制剂必须以可靠的方式和正确计算的剂量传输。制剂也必须遵守监管部门设定的药品质量、稳定性和稳健性(robustness)的要求。MDI通常使用抛射剂以将包含药物的制剂的液滴或颗粒作为气溶胶排至呼吸道。长久以来，使用的推进气体是氯氟烃，所述氯氟烃通常称作氟里昂或CFC，例如CCl3F(氟里昂 11 或 CFC-11)、CC12F2(氟里昂 12 或 CFC-12)、和 CCC1F2_CC1F2 (氟里昂 114或CFC-114)。但是已经发现这些CFC抛射剂对环境特别有害，并且在本申请撰写之时，它们的产品和它们在药用制剂中的使用已经被淘汰。因此寻找与吸入药物安全使用的替代抛射剂。氢氟烷(HAF)，也称为氢氟碳(HFC)，已经被推荐为替代推进气体，因为它们不含氯并且被认为对大气破坏较小。特别地，已经发现1，1，1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)是CFC抛射剂的良好代替抛射剂并且已经提出大量的使用这些抛射剂的药用气溶胶制剂。通过MDI用药的制剂可以是溶液或悬浮液的形式。在悬浮制剂中，药物被制备成细颗粒粉末，然后所述细颗粒粉末被悬浮在液化的抛射剂或抛射剂混合物中。悬浮制剂可以储存在有足够压力的密封罐中以从而将抛射剂维持在液体形式。例如，用于HFA 227制剂的蒸汽压通常为在0°C下大约I. 96bar，在20°C下3. 90bar，和在40°C下7. 03bar。在溶液制剂中，药物溶解在液化的抛射剂相中。当驱动计量阀时，剂量以迅速展开(deployed)的细液滴形式而被传输。由于与溶解的药物相比，悬浮颗粒通常改良的化学稳定性，所以通常优选悬浮制齐U。本领域中已知稳定性问题与溶解的药物化合物的化学降解相关。为了使药用制剂适合供MDI装置使用，展开的气溶胶的粒径必须足够小以便其能吸入到使用者的肺部，所述使用者是成人、儿童或老年人/衰弱的人。因此，悬浮制剂的颗粒需要为微细的(microfine)，具有大约I到10 μ m,并且优选I到6 μ m的平均空气动力学粒径(按照质量中值气体动力学直径(MMAD)测定)。可以通过本领域中已知的各种方法，例如机械研磨或喷雾干燥，得到所述尺寸的微粉化的颗粒。在微细的、可吸入的颗粒中展开的活性药物的量称作微细颗粒剂量(FPD)或微细颗粒分数(FPF)，所述微细颗粒分数定义为微细颗粒剂量相对于释放的活性化合物总量的百分比。所述两者都是采用阶式碰撞取样器或液体撞击滤尘器的空气动力学粒径分布测量来确定。这些是常规测试，所述测试的方法和装置在药典中描述。例如，本发明的制剂满足美国药典(USP) 32版第〈601〉章或者2009年第六版的欧洲药典(Ph. Eur.)的吸入剂专题2. 9. 18中设定的要求。但是用于悬浮制剂中的微细颗粒确实具有某些相关的缺点。所述微细颗粒具有大表面积并且因此具有不适宜的表面积与体积或质量的比例。该比例造成颗粒之间的强相互作用力以及不期望的粉末凝聚和粉末粘附的趋势。上述强相互作用力以及粉末凝聚和粉末粘附的趋势依次能导致由于在制备期间粉末化的药物差的流动速率以及MDI制剂差的悬浮性质而造成的操作困难。因此，这些粉末难以配制成用于供MDI装置使用，难以操作并且受到静电荷、处理方法、湿度等的强烈影响。富马酸福莫特罗二水合物(下文称为福莫特罗)是通常用于缓解哮喘症状的长效β 2-激动剂支气管扩张剂(β -拟交感神经)。丙酸氟替卡松(下文称为氟替卡松)是强效的合成皮质类固醇，所述丙酸氟替卡松也经常开处方用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病以及过敏性鼻炎。上述富马酸福莫特罗二水合物和丙酸氟替卡松都是能通过MDI产品各自传输的药物的例子。福莫特罗和氟替卡松(但特别是福莫特罗)各自是众所周知的难以配制成供MDI使用的化合物。上述情况的一个原因是因为这些药物的效力意味着在各个情况下应该传输仅仅很小的剂量并且因此HFA制剂内的药物浓度很低。其加剧了上文强调的关于气溶胶制剂制备的问题并且因此能够危害(compromised)气溶胶制剂的如法规机构所要求的药物质量、稳定性和稳健性。当患者在不同的使用条件下操作时，可以通过长期储存或通过在应力条件下(例如冻融循环)储存来确定制剂的稳健性。由于制剂中存在的低浓度药物，悬浮在抛射剂中(即在大约50 μ L体积范围内)的药物的局部均匀性的波动可以造成传输剂量的偏差。也已经显示包含氢氟烷(HFA)作为抛射剂的MDI制剂难以配制，因为只有有限数量的目前已知的悬浮助剂(suspension aids)被认为是吸入安全的,可以应用所述悬浮助剂以减少不期望的颗粒凝聚和颗粒粘附的趋势并且以改善使用该HFA抛射剂的悬浮制剂的物理稳定性。此外，当使用支气管扩张剂β 2-激动剂，例如福莫特罗时，由于其对氧化和水解条件的敏感性而使得HFA制剂的化学稳定性特别是个问题。在应力条件下(例如40°C/75%、相对湿度)，水解是影响福莫特罗降解的主要确定因素之一，因为这种制剂通常对水分敏感并且易受到周围空气中水分进入的影响。由于温度改变和/或水分的进入，MDI悬浮液在储存期间会发生的轻微浓度改变或物理稳定性改变会导致在定量和传输剂量上的显著差异(例如剂量均匀性不合格)。这些差异也可被视为释放剂量的可吸入比例的降低，所述释放剂量的可吸入比例在体外作为FDP或FPF确定。所述降 低可通过药物颗粒对容器封闭系统(罐和计量阀)的内表面的强烈吸附和通过由不理想的悬浮液稳定性造成的微细颗粒的凝聚而导致。已经发现，MDI制剂在长期储存和使用期间累积的水分子特别不利于悬浮，因为所述水分子与极性药物颗粒相互作用并且造成颗粒之间更强的结合。考虑到以上所述问题，通常认为避免水的进入是减少福莫特罗制剂水解的关键。色甘酸钠(DSCG)是优秀的内部去湿剂和促悬浮剂(suspension enabler)。所述色甘酸钠已经用于通过吸入途径用药并且已经证明是临床安全的。但是，已经显示色甘酸钠自身具有生物药学作用并且因此之前已经避免其在上述HFA制剂中的使用，以便看不到除氟替卡松和福莫特罗之外的效果。 所用的抛射剂类型也对定量吸入器的驱动有影响。HFA抛射剂代替CFC抛射剂的使用已经导致悬浮药物的微细颗粒的进一步的问题。这是因为HFA抛射剂具有比之前使用的CFC抛射剂更高的极性，所述更高的极性造成了 HFA悬浮制剂相对更易受物理稳定性问题的影响。当使用具有比水(活性剂放置其中)的密度更低的密度的活性剂时，活性剂具有漂浮和发泡的趋势，所述漂浮和发泡可以导致不规则的剂量传输。药物还通常粘附在装置和剂量设施(dosage mechanism)的内表面。已经发现与CFC抛射剂相比在计量阀的壁上的沉淀物明显增加。该沉淀物可以导致分配的实际剂量的减少。该粘附还可由于罐内部设施的阻塞或计量阀的堵塞而导致装置失效。之前提出的装置已经使用内表面用氟碳聚合物塑料涂覆的容器，参见W0-A-96/32150和US-A-6，596，260。但是，这些系统的问题包括氟碳聚合物，以及它们的成分，可以溶解在气溶胶制剂中所用的抛射剂中。这些涂料自身也需要经受安全测试和产品制剂开发以得到安全和稳定的产品。这些测试进一步增加了生产成本，所述生产成本增加了产品的总成本。涂覆容器的内表面以避免吸附也造成与将某些金属用于罐相关的问题。最常用于罐的金属是铝合金。塑料涂层必须经受热处理以固化从而导致容器的强度受损，因为金属罐层受热变得更加柔软和可塑。塑料涂覆材料自身也能导致药用制剂的污染，因为可滤出的化合物有可能找到它们进入包含在罐中的制剂的途径。这些可滤出化合物可以导致药用制剂中药物化合物的降解和效力较差且稳健性较差的产品。产品的储存寿命也可受储存时有效成分的降解的危害。因此，当生产供MDI使用的药用气溶胶制剂时，需要考虑大量的重要参数。在WO 2005/034911中，已经通过引入干燥步骤在富马酸福莫特罗与其它成分混合之前干燥富马酸福莫特罗从而克服了将丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗配制成单一制剂的某些困难。但是，与这些制剂长期储存相关联的问题还未克服。
本申请力图减少现有技术中的至少某些上述问题。因此，本发明第一个方面涉及用于MDI用药的药用气溶胶悬浮制剂，所述药用气溶胶悬浮制剂包含(a)微粉化的β2-激动剂、(b)微粉化的皮质类固醇、(C)亚治疗量(sub-therapeutic quantity)的去湿赋形剂,和(d) HFA抛射剂,其中选择(a)、(b)和(C)和它们各自的相对量以便它们结合形成具有与HFA抛射剂的密度基本上相同的密度的絮凝物。已经发现本制剂的成分旨在以形成絮凝粒(也称作絮体、小絮状物或絮凝物)结合。絮凝粒包含悬浮在溶液中的以网状脆碎结构结合的分散微细颗粒的松散结合的团块或团聚物。通过絮凝粒形成的聚集体在应用少量剪应力的情况下，例如罐的温和搅动，易于分散并且在力移除后重新形成颗粒的扩展网络。因此，絮凝赋予悬浮结构而实际上并没有增加粘度。与抗絮凝系统相反，絮凝粒会迅速沉淀，通常至大沉淀体积并且即使在长期储存放置后(例如在3、6、9或12、18个月或更长后)仍可轻易地再悬浮。已经发现，一旦结合，本制剂的絮凝粒具有与抛射剂(絮凝粒放置其中)的密度相匹配的密度。这赋予絮凝粒维持悬浮而没有发泡、漂浮或下沉趋势的能力。因此本发明悬浮制剂可以在延长的时间内维持可使用的制剂，并且导致具有延长的储存期限和最终产品的改良可靠性的稳健产品。此外，形成这些絮凝粒的趋势可以提供悬浮体中加强的均匀性和局部均匀性中更少的波动，这又导致具有降低的传输剂量偏差的产品。除上述内容外，絮凝粒给予悬浮制剂更高的稳定性。悬浮体更高的稳定性意味着成分相互结合优于与吸入器的罐或计量阀的内表面结合。因此粘附于罐的容器或计量阀(悬浮制剂必须穿过其中)内部的趋势降低。这可以导致传输剂量可靠性的增加。另外，堵塞驱动设施和计量阀的趋势更少，所述计量阀依次提供可以以正确的量可靠且重复分配的制剂。通常地，悬浮制剂，特别是使用HFA抛射剂的MDI悬浮制剂是固有的物理学不稳定的。制剂形成两相，液体抛射剂相和悬浮颗粒相，所述两相由于万有引力而分离。由于罐中小的温度波动会导致颗粒的热运动，在罐内也可以存在具有不同悬浮颗粒浓度的区域。但是，本发明的制剂结合以形成絮凝粒的趋势造成所有的活性成分保持结合，直到它们从MDI分配并且进入患者呼吸系统之时。这提供具有改良质量和改良的维持计算剂量能力的制剂。优选地，HFA抛射剂是HFA 227。HFA 227是低毒性的惰性抛射剂并且适合用于定量吸入器。当HFA 227抛射剂与少量乙醇结合形成液体抛射剂相时，HFA 227抛射剂在如下温度范围内具有如下计算密度本发明提供用于MDI用药的药用气溶胶悬浮制剂，其包含a)微粉化的β2-激动剂；b)微粉化的皮质类固醇；c)亚治疗量的去湿赋形剂；和d)HFA抛射剂；其中选择(a)、(b)和(c)以及它们各自的相对量以便它们结合形成具有与HFA抛射剂的密度基本上相同的密度的絮凝粒。