专利名称：多晶型药物的制作方法多年来，已经证明，人免疫缺乏病毒(H I V)蛋白酶的抑制剂可用于治疗HIV感染。一种特别有效的HIV蛋白酶抑制剂是QS，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基_N_((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基) 氨基)-1，6- 二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)，其商品名为NORVIR 。利托那韦已知对HIV 蛋白酶、HIV感染、细胞色素P450单加氧酶都具有抑制作用，并对通过细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学具有促进作用。对于抑制HIV感染来说，当单独或与一种或多种逆转录酶抑制剂和/或一种或多种其他HIV蛋白酶抑制剂联合使用时，利托那韦是特别有效的。利托那韦及其制备方法公开于US 5，541, 206 (1996年7月30日公布)中。该专利公开了利托那韦的制备方法，该方法生产出被称作I型结晶的利托那韦结晶多晶型物。基本上纯的I型结晶具有粉末X-射线衍射图谱，％固体状态核磁共振图谱、FT近红外图谱和 FT中红外图谱，这分别清楚地示于附图1、4、6和8中。图1中所示的基本上纯的I型结晶的粉末χ-射线衍射图谱特征峰的角位置O θ )如下3. 33 ° 士 0. 1 °，6. 76 ° 士 0. 1 °，8. 33 ° 士 0. 1 °，14. 61 ° 士 0. 1 °， 16. 33° 士0. 1°，16.76 ° 士 0. 1 °，17. 03 ° 士 0. 1 °，18. 02 ° 士 0. 1 °，18. 62 ° 士 0. 1 °， 19. 47° 士0. 1°，19.86° 士 0. 1 ° ,20.25 ° 士 0. 1 °，21. 46° 士 0. 1 ° ,23.46 ° 士 0. 1 ° 和 24.36° 士 0.1° ·利托那韦的另一种其制备方法公开于US 5，567，832 (1996年10月22日公布)中。 由该专利中公开的方法也制备出I型利托那韦结晶。含有利托那韦或其可药用盐的药物组合物公开于US 5，541, 206 (1996年7月30 日公布)、US 5, 484, 801 (1996 年 1 月 I6 日公布)、US 5, 725, 878 (1998 年 3 月 10 日公布) 和US 5，559，158 (1996年9月M日公布)以及W098/22106 (1998年5月沘日公开，与1997 年11月7日提交的序列号为08/966，495的美国专利申请相应)中。利托那韦抑制H IV感染的应用公开于US 5 J41，206 (1996年7月30日公布)中。利托那韦与一种或多种逆转录酶抑制剂联合抑制HIV感染的应用公开于US 5，635，523(1997年6月3日公布)中。利托那韦与一种或多种HIV蛋白酶抑制剂联合抑制HIV感染的应用公开于US 5，674，882 (1997年10月7日公布)中。利托那韦抑制细胞色素P450单加氧酶以及由此加强通过细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学的应用公开于W097/01349(1997年1月16日公开，与1996年6月沈日提交的序列号为 08/687，774的美国专利申请相应)中。目前出人意料地发现，可以将利托那韦制备成被称作II型结晶的新结晶多晶型物。本文引用的所有出版物、公布的专利和专利申请均结合在本文中作为参考。附图的简要说明图1是基本上纯的利托那韦I型结晶多晶型物的X-射线衍射图谱。图2是基本上纯的利托那韦II型结晶多晶型物的X-射线衍射图谱。图3是基本上纯的非晶形利托那韦的X-射线衍射图谱。图4是基本上纯的利托那韦I型结晶多晶型物的400MHz固态13C核磁共振图谱。图5是基本上纯的利托那韦II型结晶多晶型物的400MHz固态13C核磁共振图谱。图6是基本上纯的利托那韦I型结晶多晶型物的FT近红外图谱。图7是基本上纯的利托那韦II型结晶多晶型物的FT近红外图谱。图8是基本上纯的利托那韦I型结晶多晶型物的FT中红外图谱。图9是基本上纯的利托那韦II型结晶多晶型物的FT中红外图谱。图10是基本上纯的非晶形利托那韦的差示扫描量热分析图。发明的公开本发明提供了新的、基本上纯的(2S，3S，5S)-5-(N-(N_((N-甲基-N_((2_异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基) 氨基)-1，6_ 二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)的结晶多晶型物。为了进行区分，将该结晶多晶型物指定为利托那韦II型结晶多晶型物。基本上纯的II型结晶多晶型物具有粉末X-射线衍射图谱固态核磁共振图谱、 FT近红外图谱和FT中红外图谱，这分别清楚地示于附图2、5、7和9中。图2中所示的基本上纯的II型结晶的粉末X-射线衍射图谱特征峰的2 θ角位置如下8. 67 ° 士 0. 1 °，9. 88 ° 士 0. 1 °，16. 11 ° 士 0. 1 °，16. 70 ° 士 0. 1 °， 17. 36° 士0. 1° ，17.78 ° 士 0. 1 °，18. 40 ° 士 0. 1 °，18. 93 ° 士 0. 1 °，20. 07 ° 士 0. 1 °， 20. 65° 士0. 1°，21. 71° 士0.1° 和 25. 38° 士0. 1° ·更优选的是，如图2所示的基本上纯的II型结晶的粉末X-射线衍射图谱特征峰具有如下2 θ角位置8. 67 ° 士 0. 1 °，9. 51 ° 士 0. 1 °，9. 88 ° 士 0. 1 °，10. 97 ° 士 0. 1 °， 13.74° 士 0. 1° .16.11 ° 士 0. 1 °，16. 70 ° 士 0. 1 °，17. 36 ° 士 0. 1 °，17. 78 ° 士 0. 1 °，18. 40° 士 0. 1°， 18. 93 ° 士 0. 1 ° 20. 65° 士0. 1°，，19. 52 ° 士 0. 1 °，19. 80 °士0. 1 ° ,20. 07 ° 士0. 1 °，21. 49 ° 士 0. 1 °，21. 71 ° 士 0. 1 °，22. 23 ° 士 0. 1 °，25. 38 ° 士 0. 1 °， 26.15° 士0.1° 和28.62° 士 0. 1° ·通过将非晶形利托那韦与C1-C3醇反应，可以由非晶形利托那韦制备基本上纯的利托那韦II型结晶多晶型物。反应方法可以是在室温使非晶形化合物在溶剂中饱和、然后将该混合物放置延长的时间(例如过夜)，或者将非晶形化合物在升高的温度、优选在回流下溶于溶剂中，然后将该溶液冷却至室温并分离出II型结晶。在一个具体实施方法中，通过将非晶形利托那韦在室温制成C1-C3醇的非晶形利托那韦饱和溶液，并分离由此得到的II型结晶，可以由非晶形利托那韦制备基本上纯的利托那韦II型结晶多晶型物。在实践中，该方法可以如下实现在升高的温度(高达回流温度)下，将足量的非晶形利托那韦溶于C1-C3醇中，当该溶液冷却至室温时，得到饱和溶液， 从该溶液中分离出II型沉淀。制备II型结晶的优选溶剂是无水乙醇。分离所得固体，得到II型结晶。通过将I型利托那韦熔化并将熔化物迅速冷却，由利托那韦I型结晶多晶型物制备基本上纯的非晶形利托那韦。还可以如下制备基本上纯的非晶形利托那韦将浓度优选为约1克利托那韦/约 1. 5-2. 0毫升溶剂(优选约1克利托那韦/约1. 5毫升二氯甲烷)的I型利托那韦在合适的溶剂(二氯甲烷等；优选二氯甲烷)中的溶液，以约60-110毫升反溶剂/克利托那韦、优选约85-90毫升己烷/克利托那韦的浓度，缓缓加入反溶剂(anti-solvent)(例如己烷或庚烷等；优选己烷)中，然后分离所得固体(例如经过滤分离)。类似地，还可以如下制备基本上纯的非晶形利托那韦将浓度优选为约1克利托那韦/约1. 5-2. 0毫升溶剂(优选约1克利托那韦/约1. 5毫升甲醇)的I型利托那韦在合适的溶剂例如甲醇等中的溶液，以约60-150毫升反溶剂/克利托那韦、优选约90-110毫升甲基叔丁基醚(MTBE)/克利托那韦、最优选约100毫升MTBE/克利托那韦的浓度，缓缓加入反溶剂例如甲基叔丁基醚(MTBE)等中，然后分离所得固体(例如经过滤分离)。还可以如下制备基本上纯的非晶形利托那韦在约0°C，将浓度优选为约1克利托那韦/约1. 5-2. 0毫升溶剂(优选约1克利托那韦/约1. 6毫升甲醇)的I型利托那韦在合适的溶剂(例如甲醇等；优选甲醇)中的溶液，以约400-500毫升水/克利托那韦(优选约400毫升水/克利托那韦)的浓度，缓缓加入水中，然后分离(例如经过滤分离)并干燥所得固体。还可以通过将I型利托那韦溶液冷冻干燥，制备基本上纯的非晶形利托那韦。优选的溶剂是C1-C6醇。更优选的溶剂是异丁醇。或者，在优选的制备方法中，可以通过向I型利托那韦在合适的溶剂(优选C1-C3 醇；最优选乙醇)中的溶液中加入不溶的OS)-N-((IS)-I-苄基-2-( GS，5S)-4-苄基-2-氧代-1,3- 唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基) 羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺晶种，可以制备基本上纯的II型结晶。在优选的方法中，将I型利托那韦以约150g/L至约200g/L、优选约160g/L的浓度溶于乙醇(优选200proof乙醇) 中。以约0. 02克-约0. 10克晶种/克利托那韦的量，向该溶液中加入OS) -N- ((IS)-1-苄基-2- ((4S, 5S) -4-苄基-2-氧代-1，3-恶唑烷-5-基)乙基)_2_ ((((2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺晶种。晶种的加入量应使在所用溶剂中过饱和，因而在利托那韦溶液中含有不溶解的晶种。将该混合物在约0°C至约15°C (优选约5°C )的温度下放置约12小时至约48小时(优选约M小时)。过滤分离所得II型利托那韦结晶。在另一种优选的方法中，可以如下制备基本上纯的II型利托那韦结晶使I型利托那韦结晶、或I型与II型利托那韦结晶的混合物从加有II型结晶晶种的合适溶剂(例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯或氯仿以及其他具有类似介电常数的溶剂；优选乙酸乙酯)中重结晶，然后加入反溶剂(例如庚烷、己烷、甲苯、石油醚以及其他具有类似介电常数的反溶剂； 优选庚烷)。晶种的加入量应使在所用溶剂中过饱和，因而在利托那韦溶液中含有不溶解的晶种。在优选的方法中，在加热(约65°C至约70°C)条件下，将利托那韦(I型利托那韦结晶或者I型与II型利托那韦结晶的混合物)溶于乙酸乙酯(约4. OL至约6. OL/kg利托那韦)中。将该溶液从约55°C缓缓冷却到约50°C，优选约52°C。加入利托那韦II型结晶的晶种(约0. 5g II型晶种/kg利托那韦至约10. Og II型晶种/kg利托那韦，优选约1. 25g II型晶种/kg利托那韦)，并在约55°C至约50°C、优选约52°C搅拌该混合物约1小时。晶种的加入量应使在所用溶剂中过饱和，因而在利托那韦溶液中含有不溶解的晶种。在搅拌下加入庚烷(约1. OL/kg利托那韦至约4. OL/kg利托那韦；优选约2. 8L/kg利托那韦)，并使该混合物缓缓冷却至约25°C，然后在约25°C搅拌至少12小时。过滤/离心分离产物，加热真空干燥。已经发现，以生产规模(每批300-400公斤)，对于II型的过滤/离心明显比对于相应量的I型快(16小时对24-30小时)。还发现，通过在加热条件下，以约1公斤利托那韦/4升溶剂(优选乙酸乙酯)的浓度，将II型利托那韦或者II型与I型利托那韦的混合物溶于合适的溶剂(例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯等；优选乙酸乙酯)中，可以将II型利托那韦或者II型与I型利托那韦的混合物转化为基本上纯的I型利托那韦。以约Ikg利托那韦(II型利托那韦或者II型与I 型利托那韦的混合物)/约4-8L反溶剂(优选约Ikg利托那韦(II型利托那韦或者II型与I型利托那韦的混合物)/约4L庚烷)的浓度，将利托那韦的热溶液缓缓加入(优选经滤器加入)I型利托那韦晶种(相对于II型利托那韦或者II型与I型利托那韦的混合物重量的约0.5%至约10%重量；优选约0.5%至约5%重量，最优选约0.5%至约重量) 在反溶剂(例如庚烷或己烷等；优选庚烷)中的浆料中。将混合物冷却至约20°C并且搅拌至少约3小时。分离(例如过滤)并干燥所得固体，得到I型利托那韦。下面的实施例将对本发明新型的利托那韦的制备以及II型向I型的转化做进一步说明。实施例1制备非晶形利托那韦通过在125°C加热I型结晶，使I型利托那韦结晶多晶型物(IOOg)熔化。在125°C 保持熔化3小时。通过将装有此熔化物的容器置于含有液氮的Dewa r瓶上，使熔化物迅速冷却。用研钵和捣棒将所得玻璃状物研磨，形成非晶形利托那韦(100g)。粉末X-射线衍射分析证实该产物是非晶形的。差示扫描量热分析证明该玻璃化转变点是约45°C至约 490C (测量从45. 4°C开始，止于49. 08°C，中点为48. 99°C )。实施例2制备II型利托那韦结晶将非晶形利托那韦GO. Og)溶于沸腾的无水乙醇(IOOml)中。一旦该溶液冷却至室温，得到饱和的溶液。在室温放置过夜后，经过滤从该混合物中分离所得固体，空气干燥， 得到II型产物(约24. Og)。实施例3制备US) -N- ((IS)-1-苄基-2- ((4S, 5S) ~4~ 苄基 _2_ 氧代 , 3~ 3恶唑烷 _5_ 基) 乙某)-2-((((2-异丙某-1，3-__-4-某)甲某)氨某)羰某)氨某)-3_甲某丁酰胺实施例3a制备MS, 5S) -5- ((2S) _2_叔丁氧羰基氨基苯基丙基)~4~苄基, 3- mM唑烷-2-酮将(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷琥珀酸盐 (30g，63mmol ；US 5，654，466)、((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯盐酸盐(22. 2g ； US 5，597，926)和碳酸氢钠(16. 2g)与300ml水和300ml乙酸乙酯混合，并将该混合物在室温搅拌约30分钟。分离有机层，在约60°C加热12小时，然后在20-25°C搅拌6小时。加入 3ml氢氧化铵(在水中的氨)，并搅拌该混合物1. 5小时。所得混合物用4X200ml 10% 碳酸钾水溶液洗涤，分离有机层并真空蒸发，得到油。将所得油悬浮在约250ml庚烷中。真空蒸发除去庚烷，得到黄色固体。将该黄色固体溶于300ml THF中，并加入25ml 10%氢氧化钠水溶液。搅拌约3小时后，通过加入4N HCl (约16ml)将该混合物调节至pH 7。真空蒸发THF，剩下含水残余物，向其中加入300ml蒸馏水。搅拌该混合物，得到细悬浮的固体。 过滤收集所得固体，滤出的固体用水(1400ml)分几次洗涤，得到所需产物。实施例3b制备QS，5S) -5- ((2S) ~2~氨基苯基丙基)~4~苄基，3~卩恶哔烷酮将实施例3a的湿的粗产物在IN HCl (192ml)中制成浆，并在70°C搅拌加热该浆料。1小时后，加入THF(IOOml)，并在65°C继续搅拌4小时。然后使该混合物冷却至 20-250C，并在20-25°C搅拌过夜。真空蒸发除去THF，使所得水溶液冷却至约5°C，出现一些沉淀。通过加入50%氢氧化钠水溶液(约18. 3g)将含水混合物调节至pH 7。在约15°C， 将所得混合物用乙酸乙酯OXlOOml)萃取。合并的有机提取液用IOOml盐水洗涤，分离有机层，与硫酸钠(5g)和Darco G-60 (3g) 一起搅拌。在热板上、在约45°C温热该混合物1小时。然后将该热混合物经硅藻土床过滤，滤垫用乙酸乙酯(IOOml)洗涤。真空蒸发滤液，得到油。将该油再溶于二氯甲烷(300ml)中，并真空蒸发溶剂。所得油在室温真空干燥，得到所需产物(18. 4g)，为玻璃状浆。实施例3c制备QS) -N- ((IS)-1-苄基-2- ((4S, 5S) ~4~ 苄基 _2_ 氧代 ，3~ "；恶哔烷 _5_ 基) 乙基)-2-((((2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺N- ((N-甲基-N- ((2-异丙基_4_噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酸(10. 6g， 33. 9mmol ；US 5，539，122 和 W098/00410)、实施例 3b 的产物(10. Og, 32. 2mmol)和 1_ 羟基苯并三唑(5. 2g,34mmol)溶于THFQOOml)中。然后向THF混合物中加入1，3_ 二环己基碳化二亚胺(DCC，7. 0g, 34mmol)，并在22°C搅拌该混合物4小时。加入柠檬酸(25mll0%水溶液)，并继续搅拌30分钟。然后真空蒸发THF。将残余物溶于乙酸乙酯Q50ml)中，用10% 柠檬酸溶液(175ml)洗涤。加入NaCl (5g)以加速各层的分离。有机层依次用10%碳酸钠水溶液OX200ml)和水(200ml)洗涤。有机层然后用硫酸钠(20g)干燥，过滤并真空蒸发。 将所得固体O0.7g泡沫)溶于热乙酸乙酯(150ml)中，然后加入庚烷(75ml)。一旦冷却， 再加入75ml庚烷，并将该混合物加热回流。一旦冷却至室温，没有沉淀形成。真空蒸发溶剂，并将残余物再溶于200ml乙酸乙酯/IOOml庚烷中。过滤除去少量不溶的固体。真空蒸发滤液，并将残余物溶于IOOml乙酸乙酯/50ml庚烷的混合物中，得到澄清的溶液。使该溶液冷却至-10°C，并形成白色沉淀。将该混合物在_15°C放置M小时。过滤收集所得固体， 用1 1乙酸乙酯/庚烷洗涤，在55°C、于真空炉中干燥，得到所需产物，为米色固体(16. 4g)。1H NMR(DMS0-d6) δ 7. 84 (1H，双峰 J = 8. 6)，7. 71 (1Η，单峰)，7. 32-7. 11(11Η，多峰)，6. 09 (1Η,双峰 J = 8. 5)，4. 51 (1Η AB J= 16. 2)，4. 43 (1Η AB J = 16. 2)，4. 22 (1Η, 多峰),4. 07 (1Η,多峰),3. 96(1Η，双双峰 J = 7. 3,7. 4)，3. 65 (1Η,多峰)，3. 23(1Η，七峰 J =6. 9)，2. 89 (3Η,单峰)，2. 84-2. 60 (4Η,多峰)，1. 94 (1Η,多峰)，1. 76-1. 49 (2Η,多峰)， 1. 30 (6Η,双峰 J = 6. 9)，0. 80 (3Η,双峰 J = 5. 8)，0. 77 (3Η,双峰 J = 5. 8)。13C NMR (DMSO-Cl6) δ 177. 2，171. 5，157. 6，157. 5，152. 8，138. 3，136. 5，129. 5， 129. 2，128. 2，128. 0，126. 4，126. 0，114. 0,77. 2,59. 9,57. 6,48. 2,46. 2,40. 4,40. 1,39. 1， 34. 5，32. 4，30. 3，22. 8，22. 8，19. 4，18. 3.实施例4制备II型利托那韦结晶向1. 595g I型利托那韦在IOml 200proof乙醇中的溶液中加入实施例3c的产物 (约50毫克)，所有加入的实施例3c产物均不溶解。将该混合物在约5°C放置M小时。经 0. 45微米尼龙滤器过滤，分离所得结晶，并空气干燥，得到II型利托那韦。实施例5II型利托那韦结晶的另一种制备方法向在反应瓶中的利托那韦(I型利托那韦或者I型与II型利托那韦的混合物)中加入乙酸乙酯(6.0L/kg利托那韦)。在70°C加热搅拌该混合物直至所有固体溶解。将该溶液过滤(使用离心泵和孔隙率为1. 2微米的5X20英寸筒状过滤器)，以2-10°C /小时的速度使滤液冷却至52°C。向该溶液中加入一定量的I I型利托那韦晶种(约1.25gII型利托那韦晶种/kg利托那韦)，所有的晶种均不溶解，并在52°C、以15RPM的转速搅拌该混合物不少于1小时。然后以10°C /小时的速度使该混合物冷却至40°C。以7L/分钟的速度加入庚烷(2. 8L/kg利托那韦)并混合。以10°C /小时的速度使该混合物冷却至25°C并混合。然后在25°C搅拌该混合物不少于12小时。通过用Heinkel型离心机过滤(运行时间约16小时)分离产物。所需产物在55°C真空干燥(50mmHg) 16-25小时，得到II型利托那韦结晶。实施例6制备非晶形利托那韦将I型利托那韦(40g)溶于二氯甲烷(60ml)中。用15分钟，将该溶液缓缓加入装在装有塔顶搅拌器的圆底烧瓶中的己烷(3.5L)中。搅拌所得浆料10分钟。滤出沉淀， 并在室温于真空炉中干燥，得到非晶形利托那韦(40g)。实施例7制备非晶形利托那韦将I型利托那韦(5g)溶于甲醇(8ml)中。将该溶液缓缓加入装在装有塔顶搅拌器的圆底烧瓶中的蒸馏水OL)中，同时保持内部温度接近0°C。滤出所得固体，得到粘稠的固体，该固体在20-25°C、于真空炉中干燥12-18小时，得到非晶形利托那韦(2. 5g)。实施例8制备I型利托那韦向反应器㈧中加入II型利托那韦(Ikg)，然后加入乙酸乙酯GL)。使该混合物回流直至所有固体溶解。向另一反应器⑶中加入一定量的I型利托那韦晶种(5g)，然后加入庚烷GL)， 所有晶种均不溶解。在23°C 士5°C搅拌该混合物(浆料)。用不少于2小时，经0. 2微米滤筒，将反应器A中的热溶液缓缓过滤到B中的混合物中。将反应器B中的所得浆料冷却至20°C，并搅拌不少于3小时。将所得浆料过滤，滤出的固体用庚烷洗涤，然后在65°C于真空炉中干燥，得到I型利托那韦。含有利托那韦、特别是II型利托那韦的优选药物组合物具有包封在软弹性明胶胶囊中的以下组分。II型利托那韦100.Omg
无水乙醇120. Omg
油酸709.75mg
丁基羟基甲苯0. 25mg
聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL )60. Omg
水10. Omg
优选的组合物可以按照下述方法制备。
采用下列方案制备1000粒软明胶胶囊
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本发明公开了新的利托那韦多晶形结晶及其使用和制备方法。