新的亲环素抑制剂及其用途制作方法
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专利名称:新的亲环素抑制剂及其用途的制作方法新的亲环素抑制剂及其用途本发明涉及新的亲环素抑制剂及其用途。亲环素(或Cyp)是亲免素类蛋白质成员,具体包括亲环素A(CypA)、亲环素B(Cyp B)和亲环素D(Cyp D)。这些广泛存在的细胞蛋白具有脯氨酰顺反异构酶(PPlase)活性(Fischer, G. , H. Bang 和 C. Mech. 1984. Determination of enzymatic catalysisfor the cis-trans—isomerization of peptide binding in proline-containingpeptides. Biomed. Biochim. Acta43 :1101-1111),并且据推测其参与蛋白质折叠并在胞内运输中起伴侣蛋白的作用(Snyder, S. H.和 D. Μ· Sabatini. 1995. Immunophilins andthe nervous system. Nat. Med. I :32-37)。也已知亲环素是环孢霉素的细胞内受体分子(Handschumacher, R. E.,M. ff. Harding, J. Rice, R. J. Drugge 和 D. ff. Speicher. 1984.Cyclophilin a specific cytosolic binding protein for cyclosporin A. Science226 :544-546),环抱霉素是一类由多抱木霉(Trichoderma polysporum)产生的环状 十一肽(Dreyfuss, M.,E. Harri, H. Hoffmann, H. Kobel, ff. Pache 和 H.Tscherter. 1976.Cyclosporin A and C. New metabolites from Trichoderma polysporum. Eur. J. Appl.Microbiol. 3 :125-133)。环孢霉素与亲环素的结合导致异构酶活性的阻断。已知这些亲环素类作为药物靶标用于很多疾病包括HIV感染(J. Luban等,Cell,1993,73,1067-1078 ;Daelemans 等,Antiviral Res. 20090ct 24)、疟疾(Bell 等,Int JParasitol 2005)和缺血(Yang Y, Moir E, Kontopidis G, Taylor P, Wear MA, Malone K,Dunsmore CJ,Page AP,Turner NJ,Walkinshaw MD. Biochem Biophys Res Commun. 2007 年11 月 30 ;363(4) :1013-9)。在已知的亲环素抑制剂中,可列举[D-MeAla]3-[EtVal]4-环孢霉素(也称作Debio025-Debiopharm)以及NM811 ([MeIle]4-环孢霉素-诺华(Novartis))。化合物Debio 025是环状i^一肽且由Wenger等在W000/01715中具体报道(CAS登记号254435-95-5)。化合物NM811是环状i^一肽且由Ko等在EP 0484281中具体报道。这些已知的抑制剂是具有高分子量的分子。本发明的目的是提供亲环素(例如人亲环素A、B和D)的新抑制剂,其具有改善的药理特性。本发明的目的是提供新的亲环素抑制剂,其具有低分子量并适于口服施用。本发明的另一目的是提供亲环素抑制剂,其对于每种亲环素具有选择性抑制活性。本发明涉及式⑴的化合物本发明涉及式(I)的化合物,其用于预防和/或治疗病毒性疾病或感染,式(I)中-n为0、1或2;-A特别为CH或N;-X特别为CO、SO2、CS,并且R1特别为H,-R2是式NR3R4或OR5的基团,R3和R4特别为H,并且R5为烷基,-R6特别为H或烷基,并且R7特别为芳基,且其被至少一个NH2基取代。
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