专利名称:海藻酸盐-ε-聚赖氨酸微胶囊及其制备和应用的制作方法20世纪60年代,Chang报道了半透膜微胶囊,指出用其包埋蛋白质、酶等生物活性 物质和细胞,可保持生物物质活性[Chang TMS. Semipermeable microcapsules, Science, 1964,146 :524-525]。20世纪80年代初,Lim和Sun针对组织/细胞功能缺损性疾病(如糖 尿病),成功制备了海藻酸钠/ α -聚赖氨酸(alginate/ α -polylysine)半透膜微胶囊(简 称α -APA微胶囊),包封Wistar大鼠胰岛细胞并移植入糖尿病WistarLewis大鼠体内,分 泌释放胰岛素以调控血糖量[Lim F, Sun A M. Microencapsulated islets bioartif icial endocrine pancreas, Science, 1980, 210 :908-910]。由此推动了微囊化技术相关材料和制 备方法研究的快速发展,在细胞移植、药物释放和基因治疗等生物医学领域的临床前研究 中得至Ll广泛应用[Wang W, Liu XD,Ma XJ, et al. Microencapsulation using natural polysaccharides for drug delivery and cell implantation,J. Mater. Chem. ,2006,16 3252-3267]。在众多的生物微胶囊中,海藻酸钠/聚赖氨酸微胶囊使用较多,其微胶囊膜材 料为化学法合成α-聚赖氨酸(赖氨酸残基之间的酰胺键是由α-氨基和α-羧基缩合而 成),但由于α-聚赖氨酸价格昂贵(300_400US$/g),加之材料固有的生物相容性差,具有 一定毒性,这极大地限制了海藻酸钠/α-聚赖氨酸微胶囊在临床上的应用[Strand B L, Ryan TL, Veld P I,et al. Cell Transplant.,2001,10 :263-275]。1977 年日本学者 Shima 和Sakai经发酵白色链霉菌制备出一种由多个赖氨酸残基同型单体组成的聚合物,酰胺 键是通过α -羧基和ε -氨基连接而成,故称为ε _聚赖氨酸(ε _PLL) [Shoji shima., Polylysine produced by Streptomyces. Agric Biol Chem. , 1977,41 :1807-1809]。作为 一种天然微生物代谢产品,其成本低,环境友好,在体内可分解为赖氨酸而被完全被消化吸 收,没有任何毒副作用[Hiraki J,Ichikawa T, Ninomiya S,et al. Use of ADME studies to confirm the safety of epsilon-polylysine as a preservative in food. Regulatory Toxicology and Pharmacology,2003,37 :328-340],在 2004 年已通过美国 FDA 认证(CAS 登记号为^211-04-3)。由于聚赖氨酸具有高分子的特性,分子链中存在大量伯氨基, 在溶液中氨基质子化,带有大量正电荷成为阳离子聚合物,可与聚阴离子海藻酸盐在静电 作用下形成海藻酸盐/ε-聚赖氨酸复合物。用ε-聚赖氨酸替代α-聚赖氨酸制备用于 细胞、蛋白质、酶或核酸等生物活性物质包埋的微胶囊产品,开展细胞移植、细胞培养、药物 释放等生物医学领域方面的应用仍属空白。
针对上述问题,本发明提出海藻酸盐-ε-聚赖氨酸微胶囊及其制备和应用。技术方案本发明采用ε -聚赖氨酸替代α -聚赖氨酸用于生物微胶囊的制备,达到α -聚 赖氨酸生物微胶囊的同等性能,提出了一种新型的用于生物活性物质包埋的海藻酸 盐-ε-聚赖氨酸微胶囊产品,微胶囊结构分为微胶囊膜与内核两部分其中,微胶囊膜由 海藻酸盐、ε -聚赖氨酸形成的聚电解质复合水凝胶膜;内核为含有生物活性物质的海藻 酸盐液体或海藻酸盐水凝胶环境。本发明中的微胶囊产品为粒径100-1000微米的球形微胶囊;膜厚度在1-100微 米,组成膜的海藻酸盐分子量IOkDa 2000kDa(例如50kDa_200kDa ;200kDa_500kDa ; 600kDa-1000kDa ; 1000kDa-2000kDa),ε -聚赖氨酸的分子量在 IkDa 500kDa,(例如 lkDa-50kDa ; IOkDa-IOOkDa ; 120kDa_300kDa ;35kDa_500kDa),ε -聚赖氨酸与海藻酸钠质 量比为0. 1-10 ;内核中海藻酸盐浓度在l-50g/L,内核中生物活性物质占据内核的体积百 分比为10-98%,且活性保持90%以上。微胶囊产品中的ε-聚赖氨酸为高聚合多价阳离子均聚物,分子量为IKDa 500KDa,酰胺键是通过α-羧基和ε _氨基连接而成,其结构式为本发明涉及一种用于生物活性物质包埋的海藻酸盐微胶囊产品,其特征在于微胶囊产品为粒径100-1000微米的球形微胶囊,其结构分为微胶囊膜与内核两部分,其中,微胶囊膜由海藻酸盐、ε-聚赖氨酸两种高分子材料通过静电络合反应形成聚电解质复合水凝胶膜,内核为含有生物活性物质的液体或水凝胶环境。这种微胶囊产品主要用于细胞移植、细胞培养、蛋白、多肽、酶、核酸等生物活性物质的包埋载体。
海藻酸盐-ε-聚赖氨酸微胶囊及其制备和应用制作方法
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