专利名称：作为趋化因子受体活性调节剂的螺环化合物的制作方法趋化因子是分子量为6_15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因子以吸引及激活众多类型细胞包括单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及嗜中性粒细胞。有两种主要类别的趋化因子即CXC与CC，这取决于氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC)t5CXC趋化因子，诸如白细胞介素-8 (IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性粒细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，诸如RANTES、MIP-I a、MIP-I P、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4 及 MCP-5)及嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)(嗜酸性粒细胞活化趋化因子_1与嗜酸性粒细胞活化趋化因子-2)对众多细胞类型包括巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞及嗜碱性粒细胞具有趋化性。所述趋化因子与归属于与G蛋白偶联的具有七个跨膜功能域的蛋白质家族(其被称为"趋化因子受体")的特异性细胞表面受体相结合。当结合其相关配体时，趋化因子受体通过所结合的三聚G蛋白来转导胞内信号，这导致众多响应包括胞内钙浓度快速增加，细胞形状发生变化，细胞粘连分子表达增加，脱粒(degranulation)，及促进细胞迁移。有至少十种人趋化因子受体与CC趋化因子结合或者响应于CC趋化因子，其具有下列特征型式:CCR-1 (或者“CKR-1” 或者“CC-CKR-1”)[MIP-1 a、MCP-3、MCP-4、RANTES]；CCR-2A 和 CCR-2B (或者 “CKR-2A” /” CKR-2B” 或者 “CC-CKR-2A” /” CC-CKR-2B”) [MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5] ；CCR-3 (或者 “CKR-3” 或者 “CC-CKR-3”)[嗜酸性粒细胞活化趋化因子-I、嗜酸性粒细胞活化趋化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4] ;CCR_4(或者“CKR-4” 或者“CC-CKR-4”)[TARC、MDC] ;CCR_5 (或者“CKR-5” 或者“CC-CKR-5”)[MIP-1 a、RANTES、MIP-1 ^ ] ;CCR-6(或者 “CKR-6” 或者 “CC-CKR-6”)[LARC] ;CCR_7 (或者 “CKR-7”或者 “CC-CKR-7”)[ELC] ;CCR_8 (或者 “CKR-8” 或者 “CC-CKR-8”)[1-309] ;CCR_10 (或者“CKR-10” 或者 “CC-CKR-10”)[MCP-1、MCP-3];以及 CCR-Il [MCP-1、MCP-2 和 MCP-4]。除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒在受感染的细胞中表达具有趋化因子受体结合性质的蛋白质。人CC趋化因子，诸如RANTES与MCP-3，可导致钙经由病毒所编码的这些受体而发生快速动员。就感染而言，可通过破坏正常免疫系统对感染的监督及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，诸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作为共受体。趋化因子及其相关受体是炎症性、感染性及免疫调节性病症与疾病的重要介质，这些病症与疾病包括哮喘与变态反应性疾病以及自身免疫性病理诸如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化(请参见Carter, P. H.，Current Opinion in Chemical Bioogy 2002, 6, 510 ；Trivedi 等人,Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191 ；Saunders et al, Drug Disc. Today1999, 4, 80 ；Premack et al, Nature Medicine 1996,2,1174)。例如，趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-I (MIP-1 a)及其受体CC趋化因子受体I (CCR-I)就吸引淋巴细胞至发炎位置及随后激活这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子MIP-Ia与CCR-I结合时，其诱导胞内钙浓度快速增加，细胞粘连分子表达增加，弓I起细胞脱粒，及促进淋巴细胞迁移。 此外，已经以实验方式证明MIP-1 a在人类中的趋化性质。当以皮内方式注射MIP-Ia时，人类受试者出现淋巴细胞向注射位置快速且显著地流入(Brummet，M. E.，J.Immun. 2000, 164, 3392-3401)。已通过用遗传修饰小鼠进行的实验证明了 MIP-1 a /CCR-I相互作用的重要性。MIP-1 a -/-小鼠具有正常数目的淋巴细胞，但在免疫激发后不能够动员单核细胞至病毒发炎位置。最近，已证实MIP-1 a -/_小鼠对胶原抗体诱发的关节炎具有抵抗性。类似地，当在体内用MIP-1 a进行激发时，CCR-I-/-小鼠不能够动员嗜中性粒细胞；此外，无CCR-I的小鼠的外周血液嗜中性粒细胞不会响应于MIP-1 a而发生迁移，由此证实了 MIP-1 a /CCR-I相互作用的特异性。MIP-1 a -/-与CCR-I-/-动物的存活力与一般正常健康状况是值得注意的，因MIP-1 a /CCR-I相互作用的瓦解不会诱发生理骤变。总而言之，这些数据所得出的结论是，阻断MIP-1 a作用的分子可用于治疗多种炎症性与自身免疫性病症。如下文所述，目前已在多种不同的动物疾病模型中确认了此项假说。已知MIP-1 a在类风湿性关节炎患者的滑液与血液中是提高的。此外，数项研究已证实对MIP-1 a /CCRl相互作用的拮抗在治疗类风湿性关节炎中具有潜在的治疗价值。还应该注意的是，CCR-I也是趋化因子 RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-1/HCC-2、HCC-4及MPIF-I 的受体(Carter, P. H.，Curr. Opin Chem. Bio. 2002，6，510-525)。由于认为本申请所描述的具有式(I)的新化合物通过与CCR-I受体结合来拮抗MIP-1 a，故这些化合物也可有效地拮抗CCR-I所介导的上述配体的作用。因此，当本申请称〃拮抗MIP-1 a 〃时，认为其等价于〃拮抗趋化因子对CCR-I的刺激作用"。最近,多个研究小组已描述MIP-1 a的小分子拮抗剂的开发(请参见Carson, K.G. et al. , Ann. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158)。
因此，本发明提供了下式的MIP-1 a或者CCR-I受体活性的新的拮抗剂或者部分激动剂/拮抗剂或者其立体异构体或者药用盐本申请描述了式(I)的趋化因子受体活性调节剂或者其立体异构体或者药用盐。此外，本申请还披露了使用式(I)的调节剂来治疗和预防炎症性疾病诸如哮喘和变态反应性疾病以及自身免疫性病理诸如类风湿性关节炎和移植排斥的方法。