专利名称：以鹅去氧胆酸为原料生产高纯度熊去氧胆酸的制作方法我鸟去氧胆酸(chenodeoxycholicacid,简称 CDCA)化学名为 3α,7α -二轻基-5 β -胆烷酸，分子式C24H4tlO4,分子量392. 58。是1848年首次从鹅胆汁中提取得到的。鹅去氧胆酸具有溶解胆结石的能力和其它药学功能，自上世纪七十年代以来，在临床上被用作治疗胆结石的药物，但其副作用较强。后来的研究发现，在溶解胆结石方面，鹅去氧胆酸的同分异构体熊去氧胆酸的临床应用效果更好，且没有副作用。目前，在胆固醇型胆结石疾病的治疗方面，熊去氧胆酸是临床应用最广泛的一种药物。 熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,简称 UDCA)化学名为 3α,7β -二轻基-5 β -胆烷酸，分子式C24H49O4,分子量为392. 58，为白色或微黄色粉末，易溶于乙醇，冰乙酸，稍溶于氯仿，几乎不溶于乙醚和水。熊去氧胆酸是1920年首先从熊胆汁中发现，1927年Shoda从熊胆汁中分离得到晶体，1937年确定其化学结构。天然熊去氧胆酸来源于熊胆汁，随着临床应用的需求量不断增加，天然熊去氧胆酸远远不能满足市场需求。杀熊取胆被国家明令禁止，因此，通过化学合成方法获得熊去氧胆酸变得越来越重要。最初，人们成功以胆酸、去氧胆酸等为原料，合成了熊去氧胆酸，但此种方法反应步骤多，工艺复杂，产率低，很难进行产业化大规模生产。近年，研究者们发现，以鹅去氧胆酸为原料，进行化学合成熊去氧胆酸工艺过程大大简化。鹅去氧胆酸是鸡、鸭与鹅等家禽胆汁的主要成份，可以直接从鸭、鹅与鸡的胆汁中提取得到，生产工艺成熟，价格低廉。以鹅去氧胆酸为原料生产熊去氧胆酸，可以创造明显的经济效益和社会价值。本专利报道以鹅去氧胆酸为原料生产熊去氧胆酸的方法。本发明方法所制得的熊去氧胆酸产品能够用于制备溶解胆结石药物或其它药物中间体。
本发明涉及以鹅去氧胆酸为原料生产熊去氧胆酸的方法。鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸是同分异构体，应用通常的重结晶、色谱分离等方法是无法将它们分离开的。将鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸的方法包括Α.鹅去氧胆酸选择氧化为7-0-石胆酸；Β. 7-0-石胆酸还原为熊去氧胆酸；C.熊去氧胆酸精制三个步骤。鹅去氧胆酸选择氧化步骤中，应用NBS等弱氧化剂可以将鹅去氧胆酸完全转化为为7-0-石胆酸；7-0_石胆酸还原步骤中，没有还原剂能够将7-0-石胆酸完全转化为熊去氧胆酸，还原得到的熊去氧胆酸产物中总含有10% 40%的鹅去氧胆酸。为了除去熊去氧胆酸中的鹅去氧胆酸，通常应用的纯化方法难以实现。我们发现一些熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的含硅衍生物能够在相同的条件下生成，也容易在酸性或碱性条件下水解脱去，且它们在许多有机溶剂中的溶解度有较大差别。因此，应用此性质可以除去熊去氧胆酸中的鹅去氧胆酸。本发明涉及的熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的含硅衍生物如式(I)所示(式中的X可以是含有I 6个碳原子的烷基，芳香烷基等，R可以是含有I 5个碳原子的烷基等)，可以通过熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在有机溶剂中与合适的硅化剂反应得到。这里应用的硅化剂可以是二取代或三取代的烷基硅齒化物、二取代或三取代的硅脲或二烷基硅酰胺等。反应过程中应用的有机溶剂可以是苯、甲苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃等。本发明涉及以鹅去氧胆酸为原料生产高纯度熊去氧胆酸的方法。将鹅去氧胆酸经过选择氧化得到7-O-石胆酸，7-O-石胆酸选择还原得到含有一定量鹅去氧胆酸的熊去氧胆酸产品，此熊去氧胆酸产品与硅化剂反应，生成熊去氧胆酸硅化物不溶于有机溶剂，而其中的鹅去氧胆酸与硅化剂反应，生成鹅去氧胆酸硅化物溶于有机溶剂，将得到的熊去氧胆酸硅化物酸化水解，得到高纯度熊去氧胆酸产品。