技术领域
本发明涉及单独使用性留体前体或以新的联合疗法在包括人在内的易感温血动物中治疗或降低获得影响阴道固有层或肌层的问题的可能性的方法特别是,联合治疗包括给予选择性雌激素受体调节剂(SERM)和提高患者的性留体前体的水平,所述前体选自脱氢表雄留酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-幻、和雄留-5-烯-3 β,17 β - 二醇(5- 二醇)也可给予雌激素以抵消(conteract) —些SERMs对热潮红和其它绝经期症状的潜在作用还可给予5型cGMP磷酸二酯酶抑制剂来改善性功能本发明还涉及实施前述联合的药盒和药物组合物在US 5,843,932中,报导了在卵巢切除的大鼠背部皮肤的2cm2面积上以50%乙醇-50%丙二醇溶液形式以每天两次30mg的剂量用DHEA治疗1、3或6个月对阴道萎缩的影响病理组织学检查显示,用DHEA治疗的大鼠阴道上皮增生和粘液化,并且阴道粘膜萎缩逆转用大鼠进行的研究,当将DHEA应用到背部皮肤1、3和6个月仅检查了对阴道上皮的作用(Sour Ia等人,1998,J. Meroid Biochem MoI Biol. ,66(3) 137-149),而没有检查另外两层,即固有层和肌层然后观察到DHEA在阴道上皮局部应用的效果是在远离阴道的部位皮肤上施用效果的大约10倍,因此需要全身吸收以发挥其作用在先前以10% DHEA乳膏在绝经后女性皮肤上给药12个月对DHEA作用的研究中,仅仅评价了 DHEA 的雌激素活性(Labrie 等人,1997,J. Clin. Endocrinol. Metab. ,82 3498-350 其中指出(第3500页)"阴道细胞学作为DHEA的雌激素作用的特定参数检查"这是由于评价的方法,即限于浅表和易移动的上皮细胞的阴道涂片本发明描述了 DHEA和其它成分对阴道的三个层的作用,即肌层、固有层和上皮层,在这三个水平上都具有新的益处认为DHEA对固有层和肌层的有益效果对于5型cGMP 磷酸二酯酶抑制剂的积极作用来说是极其重要的,所述5型cGMP磷酸二酯酶抑制剂例如是万艾可和其它化合物或前列腺素El相关技术的背景阴道干燥影响大约50 %的50到60岁的绝经后女性和72 %的70岁以上的绝经后女性(Rossin-Amar,2000,Gynecol Obstet Fertil,28(3) 245-249)在这些女性当中,大约80%经历过泌尿生殖器病症,尤其是阴道炎和性交困难(Pandit and Ouslander, 1997,Am J Med Sci,314(4) 228-31).因为这些问题被认为至少部分与性留体丧失相关, 因此在绝经期要考虑进行适当的局部激素替代疗法近来已经认识到绝经后女性不仅丧失所有的卵巢雌激素而且她们还逐渐丧失雄激素,这些雄激素源自于外周胞分泌脱氢表雄甾酮(DHEA)转变的雄激素和雌激素(Labrie等人,1991,MoI Cell Endocrinol, ‘ 78 C113-C118 ;Labrie 等人,1995,Ann NY Acad Sd,774 16-28 ;Labrie 等人,2003,End Rev, 24(2) 152-182)事实上,从30岁到40岁血清DHEA和DHEA-S日益减少(Labrie等人, 2003, End Rev,24(2) 152-182 ;Orentreich 等 K,1984, J CKn Endocrinol Metab,59 551-555 ;Labrie 等人,1997,J Clin Endocrinol Metab,82 2396-2402)一系列研究表明低水平的DHEA和DHEA-S与一系列年龄相关的病态和疾病有关(Labrie等人,1997, J. Clin.Endocrinol. Metab.,82 3498-3505 ;Helzlsouer 等人,1992,Cancer Res,52(1) 1-4 ;Szathmari ^A, 1994, Osteoporos Int, 4 (2) 84-88 ;Thoman and ffeigle, 1989, Adv Immununol,46 221-261 ;Barrett-Connor 等人,1999,J Reprod Med, 44 (12) 1012-1020; Barrett-Connor 等人,1999,J Am Geriatr Soc, 47 (6) 685-691)减轻阴道干燥和其它绝经期症状的有效途径是使用激素替代疗法(HRT) (Greendale and Judd,1993, J Am Geriatr Soc,41(4) 426-436 ;Studd 等人,1980, Pasetto, Paleotti and Ambrus Eds, MT Press, Lancaster, ρ 127-139)然而,近 的IfS 床研究表明联合雌激素和孕激素增加了乳腺癌的发病率,并且对心血管疾病有潜在的消极影响(Colditz 等人,1995,N Engl J Med, 332 1589-1593 ;Ross 等人,2000,J Natl Cancer Inst, 92 (4) 328-332 ;Rossouw 等人,2002,JAMA,288 (3) 321-333)同时,虽然对联合的雌激素-雄激素替代疗法的可能性的兴趣不断增加(Rosenberg等人,1997,J Reprod Med, 42(7) 394-404 ;Burd 等人,2001,Curr Women Health Rep, 1 (3) 202-205),但是雌激素成分的使用受到上述潜在并发症的限制根据近来我们对人性留体生理学了解的进展,尤其是在绝经后女性中(Labrie 等人,1991,MoI Cell Endocrinol,78 C113_C118 ;Labrie 等人,2003,End Rev, 24 (2) 152-182),DHEA的使用为绝经后女性提供适当水平的通过胞分泌机制在特定组织中合成的雄激素和雌激素成为可能,且没有全身作用(Labrie等人,1997, J. Clin. Endocrinol. Metab. ,82 3498-3505 16-28 ;Labrie 等入,2003, End Rev, 24 (2) 152-182 ;Labrie,2001,Ref Gyn 0bstet,8 317-322 ;Lasco 等人,2002,145 457-461)阴道功能雄激素-敏感原理的修复也应当有助于5型cGMP磷酸二酯酶抑制剂或前列腺素El 的作用选择性雌激素受体调节剂(SERM)Acolbifene (EM-652)是最初开发用于预防和治疗乳腺癌的苯并吡喃衍生物(Gauthier等人,1997,J Med Chem,40 2117-2122) Acolbifene是所有已知化合物中对ER具有最高亲和力的化合物(Gauthier et al,1997, J Med Chem,40 2117-2122 ;Labrie 等人,1999,J Steroid Biochem MoI Biol,69(1-6) 51-84 ;Tremblay 等人,1997,MoI. Endocrinol.,11 353-365),并且其在 ER α 和 Er β 上都产生了活性(Tremblay等人,1998,Endocrinology,139 111-118)该化合物至少在大鼠的乳腺和子宫内膜显示了纯的和高效的抗雌激素活性,同时降低了血清胆固醇和甘油三酯并预防骨丢失(Labrie 等人,1999,J Steroid Biochem MoI Biol,69(1-6) 51-84)而且, 已经证明给予DHEA,不仅不妨碍,而且在裸小鼠中产生了与纯抗雌激素Acolbifene对人乳房肿瘤生长相同的额外的抑制作用(Dauvois等人,1991,Cancer Res, 51 3131-3135 ;Luo 等人,1997, Endocrinology, 138 4435-4444)DHEA 和 Acolbifene 的联合治疗已经被提出作为乳腺癌的有益化学预防和治疗途径(Labrie,2001,Ref Gynecol 0bstet,8 317-322) 事实上,DHEA对人乳腺癌异种移植物在裸小鼠中生长的抑制作用支持了其用作激素替代疗法(Dauvois 等人,1991,Cancer Res,51 3131-3135 ;Couillard 等人,1998,J Natl Cancer Inst, 90 772-778)WO 99/63974公开了选择性雌激素受体调节剂与性留体前体联合的医疗用途发明概述因此,本发明的目的是提供治疗可以导致性欲和性功能降低的阴道问题,更特别是阴道干燥、性交困难和性功能障碍同时使不希望的副作用最小化的有效方法另一目的是提供降低患上述问题的风险的方法在一个实施方案中,本发明涉及治疗或降低患阴道干燥的风险的方法,包括在需要所述治疗或所属留体前体的个体或患者中增加选自脱氢表雄留酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)和雄甾-5-烯-3 β,17 β - 二醇(5- 二醇)的性甾体前体的水平,且进一步包括给予所属患者治疗有效量的选择性雌激素受体调节剂(SERM)作为联合治疗的部分在另一实施方案中,本发明包括另外给予雌激素以抵消SERMs对热潮红和其它绝经期症状的作用在另一实施方案中,本发明包括另外给予5型CGMP磷酸二酯酶抑制剂或前列腺素 El以改善性功能用于本文时,选择性雌激素受体调节剂(SERM)是直接或通过其活性代谢物用作乳房组织中的雌激素受体拮抗剂(“抗雌激素")的化合物,还提供了对骨组织和血清胆固醇水平的雌激素或雌激素-类似的作用(即通过减少血清胆固醇)在体外或在人体或大鼠乳房组织中用作雌激素受体拮抗剂的非留体化合物(尤其是如果该化合物用作人乳腺癌细胞的抗雌激素)可能用作SERM相反,甾体抗雌激素不倾向于用作SERMs,因为它们对血清胆固醇并不易于显示任何有益作用我们已经试验和发现用作SERMs的非甾体抗雌激素包括EM-800、EM-01538、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、TSE-4M、 ERA-923、拉索昔芬(CP 336156)、阿佐昔芬(LY 353381)和GW-5638我们已经试验了甾体抗雌激素ICI 182,780且发现不能用作SERM根据本发明SERMs可以与这些化合物用作抗雌激素时本领域已知的相同剂量给予不打算受理论的束缚,认为SERMs,其中的许多,优选,具有被1到2个碳原子连接的两个芳环,被预期与雌激素受体相互影响,因为分子前面的部分被该受体最佳地识别优选的SERMs具有侧链,其可选择性在乳房组织中引起拮抗性质而在其它组织中没有显著拮抗性质因此,这些SERMs可如愿地在乳房中用作抗雌激素,同时令人惊奇地和如愿地在骨组织和对血液成分(脂质和/或胆固醇的浓度被有利的影响)用作雌激素(或提供雌激素样作用)对胆固醇和/或脂质的有利作用有可能地转变为对动脉粥样硬化的有利作用,已知动脉粥样硬化被胆固醇和脂质的不正当水平不利地影响在另一实施方案中,本发明包括方法、药物组合物和药盒,其中的选择性雌激素受体调节剂具有有下述特征的分子式a)被1到2个1 to 2插入碳原子间隔的2个芳环,两个芳环未被取代或者被羟基或在体内转变为羟基的基团取代;b)具有芳环和叔胺官能团或其盐的侧链优选侧链选自