专利名称:甾体cyp17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体的制作方法前列腺癌(PCA)是全球最常见的恶性肿瘤,是与年龄相关的癌症致死原因。除肺癌外,PCA是男性当中最常见的癌症,是美国男性居于第二位的死因。2008年,预计美国将诊断出186320例前列腺癌新患者,估计约28660名男性将因此病死亡,而非洲裔美国男性和作为非洲后人的牙买加男性的前列腺癌得病率在世界上最高[美国癌症协会一一癌症情报 2008(American Cancer Society-Cancer Facts and Figures 2008)]。雄激素在PCA的发生、形成和发展中起着重要作用(McConnell,J. D. , Urol.Clin. North Am.,1991,18 :1_13),其中对此最重要的两种雄激素是睾酮和ニ氢睾酮(DHT),90%的睾酮在睾丸中合成,其余的(10% )在肾上腺中合成,ニ氢睾酮是作用更强的雄激素,它在酶胆固醇5α-还原酶的作用下转化为睾酮,5α-还原酶主要位于前列腺中(Bruchovsky, N.等,J. Biol. Chem.,1968,243,2012-2021)。1941年,Huggins等引入雄激素阻断法,作为晚期和转移PCA的治疗方法(Huggins, C.等,Arch. Surg.,1941,43,209-212),此后,数家机构证明雄激素去除疗法对PCA 患者产生了最佳作用(Denmeade, S. R.等,Nature Rev. Cancer,2002,2 :389-396)。对于多数前列腺癌患者来说,睾丸根除术(外科切除或用GnRH激动剂药物根除)仍然是标准治疗选择,它能抑制或阻止睾丸产生雄激素,但不影响肾上腺合成雄激素。根据几项研究的报告,用睾丸根除术和抗雄激素物质组合治疗来抑制肾上腺雄激素的作用能明显延长PCA 患者的生命[Crawford, E. D.等,New Engl. J. Med. , 1989, 321,419-424 ;Crawford, E. D.等,J. Urol. , 1992,147 -AlTk ;and Denis, L. , Prostate, 1994, 5 (Suppl.), 17s_22s]。Mohler及其同事在最近撰写的特刊文章(Mohler, J. L.等,Clin. Cancer Res.,2004,10,440-448)中明确说明,睾酮和ニ氢睾酮以足以激活雄激素受体的水平出现在复发PCA组织中。此外,Sawyer及其同事(Chen,C. D.等,Nat. Med.,2004,10,33-39)利用同基因PCA异种移植模型的微阵列分析,发现在抗雄激素物质治疗中,与对它的抵抗性的形成始終相伴的唯一变化是雄激素受体mRNA中度増加。因此,睾丸、肾上腺及其它组织中抑制雄激素合成的强效具体化合物对于治疗PCA更有效(Njar,V. C. 0. and Brodie,A. Μ. H. , CurrentPharm. Design,1999, 5 :163-180)。在睾丸和肾上腺中,睾酮生物合成的最后ー步涉及两个依次发生的关键反应,这两个反应受单ー酶,即细胞色素P450单氧酶17 α -羟化酶/17,2Q-酶(CYP17)催化(Hall,P. F. , J. Steroid Biochem. Molec. Biol.,1991,40,527 532)。同样能抑制 P450 酶的抗真菌剂酮康唑也是CYP17的温和抑制剂,已用于临床治疗PCACTrachtenberg,J.等,J. Urol. 1983,130,152-153)。已有报道称,对去势难治性前列腺癌患者谨慎规划治疗,可产生持久效果[Muscato, J. J.等,Proc. Am. Assoc. Cancer Res. , 1994,13 :22 (摘要)]。此外,研究发现,对于晩期PCA患者,在撤除氟他胺的情况下,酮康唑依然保持渐进活性(Small,E.J.等,J. Urol.,1997,157,1204-1207);虽然该药物因肝毒性及其它副作用已不再使用,但酮康唑的结果表明,具有更强效和选择性的CYP17抑制剂能为治疗这种疾病提供有用的药剂,甚至对晚期患者和一些用激素似乎难以治疗的患者也是如此。许多强效留体类和非留体类CYP17抑制剂已见诸报道,其中一些在啮齿动物模型身上已表现为抑制睾酮产生的强效抑制剂(Njar and Brodie,同前)。最近,Jarman及其同事描述了他们效カ最大的CYP17抑制剂阿比特龙(abiraterone)对前列腺癌患者的激素影响(O,Donnell, A.等,Br. J. Cancer, 2004,90 :2317-2325)。研究显示,一些强效 CYP17 抑制剂在动物模型身上也能抑制5 α -还原酶且/或是具有高抗肿瘤活性的强效抗雄激素物质(Njar and Brodie,同前,and Long, B. J.等,Cancer Res. , 2000,60,6630-6640)。除阿比特龙和Barrie、Jarman的相关文献外,Njar等在公开国际专利申请W02006/093993中披露了一系列强效CYP17抑制剂/抗雄激素物质,即17-苯并唑、17-嘧啶唑和17-ニ嗪(马里兰大学)。这些化合物是人CYP17酶的强效抑制剂以及野生型和突变型雄激素受体(AR)的强效拮抗剂。特别有效カ的CYP17抑制剂包括3-β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-I-基)雄甾-5,16-ニ烯(化合物5)、17-(1H-苯并咪唑-I-基)雄甾-4,16-ニ烯-3-酮(化合物6)和3- β -羟基-17- (5-嘧啶基)雄留-5,16- ニ烯(化合物15),IC50值分别为300、915和500ηΜ。本发明描述了C-17杂环甾体药物的前体,它提供了改进的口服生物利用度和药物动力学特性。所述药物是人CYP 17酶的抑制剂以及野生型和突变型雄激素受体(AR)的强效拮抗剂,可用于治疗泌尿生殖系和/或与雄激素相关的癌症、疾病和/或病患,如人前列腺癌、乳癌和前列腺肥大。本文还描述了所述药物前体的合成方法及其在癌症治疗中的使用方法。
甾体cyp17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体制作方法
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