盐酸甲氯芬酯微囊及其注射剂生产方法
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专利名称:盐酸甲氯芬酯微囊及其注射剂生产方法中实施例7-12所制备的盐酸甲氯芬酯冻干制剂与市售的 盐酸甲氯芬酯粉针剂在温度6(TC、湿度75%条件下,进行稳定性加速试验, 考察各个质量检测指标的变化,试验结果如表1所示。表1温度6CTC、湿度75%条件下稳定性加速试验时间样品性状pH澄明度含量(%)有关物质 (%)实例7白色疏松块状物5.2符合规定100.80.29实例8白色疏松块状物6.0符合规定96.30.31实例9白色疏松块状物6.9符合规定99.50.28o天实例10白色疏松块状物5.9符合规定98.70.30实例11白色疏松块状物6.2符合规定99.00.33实例12白色疏松块状物6.8符合规定101.10.32市售粉针剂白色疏松块状物5,9符合规定98.60.411月实例7白色疏松块状物5.2符合规定100.50.30实例8白色疏松块状物5.9符合规定96.10.31实例9白色疏松块状物6.8符合规定99.30.30实例10白色疏松块状物5.8符合规定98.50.32实例11白色疏松块状物6.2符合规定98.90.34实例12白色疏松块状物6.7符合规定100.80.35市售粉针剂白色疏松块状物5.5符合规定98.20.52实例7白色疏松块状物5.1符合规定100.20.32实例8白色疏松块状物5.8符合规定95.80.34实例9白色疏松块状物6.7符合规定99.00.333月实例10白色疏松块状物5.6符合规定98.30.35实例11白色疏松块状物6.1符合规定98.50.36实例12白色疏松块状物6.6符合规定100.60.37市售粉针剂白色疏松块状物5.2符合规定97.50.61由以上数据结果可以看出,本发明制备的盐酸甲氯芬酯冻干制剂和市售粉针制剂相比较,pH更稳定,含量和有关物质变化较小。因此,本发明所提 供的盐酸甲氯芬酯冻干制剂比市售盐酸甲氯芬酯粉针制剂稳定性更高,质量 更好。试验二、安全性试验1. 异常毒性检査依据2005年版药典附录XI中的异常毒性检查法,将本 发明实施例6-12制备的盐酸甲氯芬酯冻干制剂用氯化钠溶液稀释成一定浓度 的供试品溶液,注入符合试验要求的小鼠体内。试验结果显示,小鼠在48小 时内均没有死亡现象,说明本品异常毒性符合规定。2. 热源检查依据2005版药典附录XI中的热源法进行检査,结果也符合 规定。本发明所提供的注射用盐酸甲氯芬酯微囊,由于盐酸甲氯芬酯被高分子 材料包裹,因而不直接与水接触,大大降低了盐酸甲氯芬酯的水解反应。因 而所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊在水中具有足够的稳定性,完全可以满足 临床用药的要求。同时盐酸甲氯芬酯包在微囊内,可以稳定、缓慢的释放,提高了盐酸甲氯芬酯的生物利用度。本发明所提供的盐酸甲氯芬酯冻千制剂, 由于使用了在水中稳定性高的盐酸甲氯芬酯微囊,因而在复溶时盐酸甲氯芬 酯不会发生水解,复溶后澄明度好。本发明所提供的制备所述盐酸甲氯芬酯微囊的方法具有工艺简单,制作 粒径均匀、分布窄,得率高的优点,而且所选用的辅料均可生物降解,生物 相容性好,无毒副作用。下面结合实施例对本发明作进一步说明。实施例l:盐酸甲氯芬酯 60g明胶 180g葡聚糖 150g司盘 20g泊洛沙姆 20g制备工艺(1) 将60g盐酸甲氯芬酯加入注射用水中,完全溶解;(2) 向步骤(1)所得溶液中加入180g明胶和20g司盘,用机械搅拌法制备油 包水乳液;(3) 向步骤(2)所得溶液中加入30%葡聚糖溶液500ml和20g泊洛沙姆,用机械搅拌法制备水包油包水复乳液;(4) 将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的溶度为3mol/L的氢氧化钾固化液,电场电压为为2.2kv,推注速度为5ml/min,固化10min后 过滤出微囊,用水洗涤微囊至pH为5;得注射用盐酸甲氯芬酯微囊。实施例2:盐酸甲氯芬酯 明胶蛋黄卵磷脂250g 800g 300g 100g聚氧乙烯氢化蓖麻油 100g制备工艺(1) 将250g盐酸甲氯芬酯加入注射用水中,完全溶解;(2) 向步骤(1)所得溶液中加入800g明胶和lOOg蛋黄卵磷脂,用高压均质 法制备油包水乳液;(3) 向步骤(2)所得溶液中加入50%葡聚糖溶液600ml和100g聚氧乙烯氢 化蓖麻油,用高压均质法制备水包油包水复乳液;(4) 将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的溶度为6mol/L 的乙醇钠固化液,电场电压为为4.4kv,推注速度为20ml/min,固化60min后 过滤出微囊,用盐酸溶液洗涤微囊至pH为7,得注射用盐酸甲氯芬酯微囊。实施例3:盐酸甲氯芬酯 100g 明胶 250g 葡聚糖 180g 大豆卵磷脂 50g氢化大豆卵磷脂 50g吐温80 50g聚氧乙烯硬脂酸酯 50g 制备工艺(1) 将100g盐酸甲氯芬酯加入注射用水中,完全溶解;(2) 向步骤(1)所得溶液中加入250g明胶、50g大豆卵磷脂和50g氢化大豆 卵磷脂,用机械搅拌法制备油包水乳液;(3) 向步骤(2)所得溶液中加入30%葡聚糖溶液600ml、 50g吐温80和50g 聚氧乙烯硬脂酸酯,用机械搅拌法制备水包油包水复乳液;(4) 将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的溶度为5mol/L 的氢氧化钠固化液,电场电压为为2.2kv,推注速度为10ml/min固化40min 后过滤出微囊,用柠檬酸溶液洗涤微囊至pH为6,所得微囊过孔径为800|im 的微孔滤膜,得粒径为50lam-800^im的注射用盐酸甲氯芬酯微囊。实施例4 :盐酸甲氯芬酯 60g明胶 180g葡聚糖 150g大豆卵磷脂 12g吐温80 20g 制备工艺同实施例l,制得盐酸甲氯芬酯微囊。实施例5 :盐酸甲氯芬酯 100g明胶 350g葡聚糖 200g蛋黄卵磷脂 45g泊洛沙姆188 70g 制备工艺同实施例3,制得盐酸甲氯芬酯微囊。实施例6 :盐酸甲氯芬酯 250g明胶 800g葡聚糖 300g蛋黄卵磷脂 260g吐温80 300g 制备工艺同实施例2,制得盐酸甲氯芬酯微囊。实施例7:取实施例1制备的微囊溶于注射用水,分装,冷冻干燥,得盐酸甲氯芬酯 冻干制剂。实施例8:注射用盐酸甲氯芬酯微囊 100 g12甘露醇 300 g将处方量的甘露醇溶于1000ml注射用水,加入实施例2制备的注射用盐酸 甲氯芬酯微囊混合均匀,分装,冷冻干燥,得盐酸甲氯芬酯冻干制剂。实施例9:注射用盐酸甲氯芬酯微囊 80 g葡萄糖 100 g将处方量的葡萄糖溶于500ml注射用水,加入实施例3制备的注射用盐酸 甲氯芬酯微囊混合均匀,分装,冷冻干燥,得盐酸甲氯芬酯冻干制剂。实施例10:注射用盐酸甲氯芬酯微囊 50 g蔗糖 120 g将处方量的葡萄糖溶于500ml注射用水,加入实施例4制备的注射用盐酸 甲氯芬酯微囊混合均匀,分装,冷冻干燥,得盐酸甲氯芬酯冻干制剂。实施例ll:取实施例5制备的微囊溶于注射用水,分装,冷冻干燥,得盐酸甲氯芬酯 冻干制剂。实施例12:取实施例6制备的微囊溶于注射用水,分装,冷冻干燥,得盐酸甲氯芬酯 冻干制剂。已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实 施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下, 本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案,其均应被理 解为在本发明的保护范围之内。
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