专利名称：白藜芦醇或其他羟基化均二苯代乙烯用于保护认知功能的用途的制作方法白藜芦醇(3，5，4’_三羟均二苯代乙烯)是一种天然多酚物质，富含于葡萄和红葡萄酒中，且对人体健康具有潜在的有益作用。事实上，在饮食中饱和脂肪含量高的饮用红酒的国家中心血管疾病的发生率较低是一种被称为“法国悖论(French paradox) ”的现象,这通常与白藜芦醇的作用有关。白藜芦醇属于通常被称为羟基化均二苯代乙烯的一组功能性类似物，在下文中进一步详细说明。根据本发明所述的羟基化均二苯代乙烯，特别是白藜芦醇，能够被合成或者从天然来源中分离，例如，寥属(Polygonum spp.)和葡萄属(Vitis spp.)的水或乙醇提取物。白藜芦醇具有包括抗氧化活性、植物雌激素活性、舒张活性、消炎活性和抗致癌活性在内的许多生理效应。虽然还不清楚上述效应中哪些起到促进健康状况的作用或者根本的机制是什么，但是白藜芦醇参与热量限制的模拟途径的能力最近已引起人们的兴趣。白藜芦醇能够延长酵母菌的寿命，据推测是由于激活SIR2基因，该基因是长寿基因家族(sirtuin-family)中的一员，其也与热量限制的有益作用有关，产生稳定DNA和保护细胞的保守去乙酰化酶。白藜芦醇改善高热量饮食的小鼠的健康和生存，这与SIRTl活性增强是同步的。最近，已表明白藜芦醇延迟年龄相关的退化并且诱导与常规饲养的小鼠的热量限制相似的基因表达模式。另一项衰老研究表明，甚至低剂量的白藜芦醇也能产生与热量限制相似的转录模式，与此同时产生一些对健康有利的影响，但在此研究中没有发现对SIRTl的影响。除了对一般健康和生存的影响之外，多项实验性研究还表明在所观察的急性神经退行性疾病的实验模型中，例如中风后在缺血性大脑损伤模型[1、2、3、4、5、16]中，白藜芦醇保护大脑免受损伤。此外，白藜芦醇显示出在大鼠模型中保护海马细胞免受氧化损伤或压力[17]，且表明在神经细胞和神经胶质细胞中该化合物的一些可能的活性分子位点。对脑中微血管的影响尚未进行研究。再者，白藜芦醇已被提出具体地针对心血管功能中年龄相关的变化，特别是具有抗动脉粥样硬化活性[6]。到目前为止，还没有白藜芦醇是否也能够防止发生脑功能和认知功能中年龄相关或疾病相关的衰退的证据。衰老的过程通过许多途径影响大脑，并且引起神经和认知功能的进行性衰退。大脑衰老所经历的主要过程之一是脑血管系统状况的恶化，如常见的年龄相关和疾病相关的紊乱，例如痴呆。衰老与变化的微血管可塑性、微血管密度的降低和诸如表面不规则的微血管异常的增加有关。脑血流量的减少和效率的下降导致了营养和氧供给的减少，这可能是年龄相关和/或疾病相关的认知障碍发展的重要的第一步。在这之后，脑血管系统在保护神经和认知健康中是一个重要目标。专利文献FR 2778337公开了多羟基二苯乙烯化合物的单体或聚合物，或其相应糖苷用于制造治疗所述污染物诱发的疾病、用于预防和治疗阿尔茨海默病的与暴露于芳香烃有关的芳香烃受体(AhR)配体的拮抗剂的用途，这些化合物以外消旋形式或几何异构体形式存在。对大脑中微血管的影响未见报导。
发明人检测了老年哺乳动物，特别是老年小鼠长期、持续摄入羟基化均二苯代乙烯、羟基化均二苯代乙烯的酯或羟基化均二苯代乙烯的醚，特别是长期、持续摄入白藜芦醇的神经生物学效应。为此，为了确定长期服用白藜芦醇的效果，通过电子显微镜检测了海马中的脑血管状态。此外，进行了神经元胆碱能系统的免疫组织化学分析，该神经元胆碱能系统是经常影响年龄相关的认知衰退和疾病的系统。为了评价白藜芦醇对行为表现和认知功能的影响，测量了旷场试验中的一般探索性活动和海马依赖性空间Y-迷宫测试中的学习和记忆能力。出人意料的是，发明人发现持续饮食补充天然多酚物质白藜芦醇改善了老年小鼠在Y-迷宫测试的学习中的表现。这种认知性能的提高与脑中特别是海马中微血管密度的增加，以及海马微血管中液泡异常数量的减少是同步的。在最一般的实施方式中，本发明关注羟基化均二苯代乙烯、羟基化均二苯代乙烯的酯或羟基化均二苯代乙烯的醚分别在制造以下营养辅助组合物中的用途-用于增加哺乳动物的脑中，特别是海马中的微血管可塑性(塑性、柔软性)和/或微血管密度和/或降低微血管异常的营养辅助组合物；-用于改善哺乳动物的脑，特别是海马组织中的血液分配和/或增加血液供给的营养辅助组合物；-用于改善对脑细胞的营养供给，和/或用于改善对脑细胞的氧供给，和/或用于改善从哺乳动物脑组织中清除代谢物的营养辅助组合物。在下文的描述和权利要求中，为了简便起见，术语“羟基化均二苯代乙烯”将被用来表示包括羟基化均二苯代乙烯、羟基化均二苯代乙烯的酯和羟基化均二苯代乙烯的醚的组。在一方面，本发明关注上述用途，其中所述衰退与脑血管系统的恶化有关，因此，本发明关注羟基化均二苯代乙烯在制造用于治疗或预防由脑血管系统恶化引起的哺乳动物脑神经元功能和/或认知功能衰退的营养辅助组合物的用途。改善的营养物分别地氧供给可包括例如增加的供给速率和/或更有利的分配。改善的代谢物清除可包括例如增加的清除速率或更有效的清除。改善的血液分配可包括例如增加的分配。特别地，患有心血管或脑血管问题的哺乳动物，或具有高风险的哺乳动物(与健康哺乳动物相比)可从使用按照本发明制造的营养辅助品中受益。在另一方面，本发明关注用于治疗或预防哺乳动物脑神经元功能和/或认知功能衰退的上述用途，因此，本发明关注羟基化均二苯代乙烯在制造用于治疗或预防哺乳动物脑神经元功能和/或认知功能衰退的营养辅助组合物中的用途。在另一方面，本发明关注上述用途，其中所述衰退或恶化是年龄相关的，S卩，在年老的哺乳动物中是显著的，和/或是疾病相关的，即，在患有诸如阿尔茨海默病(AD)、痴呆、抑郁症、睡眠障碍、记忆功能缺损、精神病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、精神分裂症、妄想症和ADHD的神经元疾病的哺乳动物中是显著的，且用于预防和/或治疗焦虑症。因此，本发明关注于阿尔茨海默病、痴呆、抑郁症、睡眠障碍、记忆功能缺损、精神病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、精神分裂症、妄想症、ADHD和焦虑症的预防和治疗。显而易见的是，所述裳退和/或恶化可以是年龄相关的和疾病相关的，例如在诸如年龄相关的痴呆和阿尔茨海默病的情况下。在一种中，所述营养辅助组合物用于治疗的神经元疾病是血管性痴呆。在一种中，所述营养辅助品用于患有代谢综合征、肥胖症、糖尿病的实验对象，或者是胰岛素抵抗的实验对象。这样的实验对象可能已经被诊断出患有退行性疾病或者还没有被诊断出患有退行性疾病。在本申请的范围内，涉及羟基化均二苯代乙烯在制造用于预防或治疗哺乳动物中的本申请所提到的疾病的营养辅助组合物中的用途的任何权利要求均被理解为涉及包含治疗或预防哺乳动物中的本申请所提到的疾病的羟基化均二苯代乙烯的营养辅助组合物的权利要求。



本发明涉及羟基化均二苯代乙烯，特别是白藜芦醇，在制造营养辅助组合物中的用途，该组合物用于在哺乳动物的大脑，特别是海马组织中，增加微血管可塑性和/或微血管密度，和/或降低微血管异常，特别是用于治疗哺乳动物大脑神经元功能和/或认知功能的年龄和疾病相关的衰退。特别地，所述疾病选自阿尔茨海默病、痴呆、抑郁症、睡眠障碍、记忆功能缺损、精神病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、精神分裂症、妄想症、ADHD和焦虑构成的组。