白藜芦醇酰胺类衍生物及其制备方法

张燕滨, 杨永安, 汤剑锋, 王晓亮, 阮班锋

2011年5月11日

2010年12月9日

2010年12月9日

江苏天晟药业有限公司

A61K31/4402GK102050759SQ20101057952

白藜芦醇 酰胺 衍生物

1. 一类白藜芦醇查酰胺类衍生物，其特征是它具有如下通式2. 一种制备权利要求1所述白藜芦醇酰胺类衍生物的方法，其特征是它包括如下步骤步骤1.在DMSO中加入白藜芦醇三甲醚单醛，充分溶解后，逐滴加入NaH2PO4水溶液，滴 加完毕后，搅拌0.证，然后逐滴加入NaCW2水溶液，滴加完毕在室温下反应Mh反应完全 后，反应液倒入大量水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析得淡黄色固 体；所述的NaH2PO4的用量为每毫摩尔白藜芦醇三甲醚单醛用50毫克NaH2PO4溶于0. 5mL 水中；所述的NaCW2的用量为每毫摩尔白藜芦醇三甲醚单醛用180毫克NaClO2溶于2mL水中步骤2.将第一步得到的固体和等摩尔量的胺(R-NH2)依次加入到二氯甲烷中，再加入 EDC. HCl和HOBt，室温下反应12h，蒸干溶剂后柱层析得目标产物，其中R与权利要求1中的 R定义相同所述的EDC. HCl的用量为每毫摩尔反应物用1. 5毫摩尔EDC. HCl ； 所述的HOBt的用量为每毫摩尔反应物用0. 5毫摩尔HOBt 上述的制法，步骤1中，所述的DMSO用量为每毫摩尔白藜芦醇用aiil DMS0 上述的制法，步骤2中，所述的二氯甲烷用量为每毫摩尔反应物用IOml 二氯甲烷3.权利要求1所述的白藜芦醇酰胺类衍生物在制备抗肿瘤药物的先导化合物

本发明涉及一类新型的白藜芦醇酰胺类衍生物及其制备方法，以及其作为抗肿瘤 药物的用途，属于医药领域范畴白藜芦醇(resveratrol)是一种非黄酮多酚类天然产物，属于植物抗毒素的一 种，是高等植物遭受到病原体侵害以及在外部恶劣环境下产生的一种自我保护物质白藜 芦醇具有多种生理活性，比如抗癌、保护心血管及降血脂作用、抗氧化抗自由基作用、保护 肝脏和抗菌作用抗癌作用是白藜芦醇最引人注目的生理活性各种研究证实白藜芦醇 对鼻咽癌、肺癌、肝癌、肠癌、胃癌、乳腺癌及白血病等多种肿瘤均有显著的抑制作用白藜 芦醇主要通过抑制环加氧酶(COX)的活性来抑制肿瘤细胞的增殖，因为环加氧酶可以促使 花生四烯酸转变成前列腺素等一些致癌物质的前体，这些致癌物质的前体可以刺激肿瘤细 胞的增殖，并且能抑制免疫系统发挥作用白藜芦醇作为化学预防剂主要抑制cox-1，而 对C0X-2具有组织特异性，它在癌症的起始、促进和发展三个阶段均有抑制作用通过抗氧 化、抗突变和诱导第二期药代酶的作用发挥抗起始作用；通过抗炎、抑制环加氧酶和过氧化 物酶的活性而在癌的促进阶段起抑制作用；能诱导人早幼粒白血病细胞的分化而抑制癌的 发展白藜芦醇可诱导多种肿瘤细胞包括肺癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、上皮癌细胞、白 血病细胞以及前列腺癌细胞等的凋亡，而且对不同的癌细胞所用的剂量作用和效果不同虽然白藜芦醇具有很好的抗癌活性，但同时它也存在着不少缺点，比如作用靶点 多而导致一些副作用；在体内代谢周期短，不能持久有效地发挥药用功能；抗癌活性相对 较低等因此，合成白藜芦醇的衍生物并对其进行活性筛选是克服白藜芦醇上述缺点的一 个有效手段，对其进行深入研究具有一定的理论和实际价值，尤其是在合成系列新型白藜 芦醇酰胺类衍生物的基础上对它们的生物活性进行系统的研究具有十分重要的意义