专利名称：替罗非班的透皮药物制剂和给药的制作方法糖蛋白复合物GP. Ilb/IIIa的抑制剂包括阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽，并且在医院中该抑制剂通常是以静脉给药的方式来使用以抑制急性血小板聚集。血小板聚集的抑制使得不良事件(如对心脏的损伤)的发生率降低或使不良事件的严重程度降低。这些抑制剂的典型用法是最初为较大剂量的推注并且随后为持续几小时或几天缓慢持续输注以维持足够的血小板抑制。盐酸替罗非班一水合物(Aggrastat (艾卡特 ))，化学名为N- 丁磺酰基-0-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸单盐酸一水合物，是血小板糖蛋白(GP)Ilb/IIIa受体的一种代表性非肽类可逆拮抗剂。它是一种来自于蛇毒的非肽模拟物。因为GP Hb/IIla 抑制剂阻断了血小板聚集的最后共同通路，即纤维蛋白原与GP Ilb/IIIa受体的结合，因此这些抑制剂能够提供血小板聚集的有效(> 80% )抑制、分解已存在的血栓、并阻止形成新的血小板聚集。替罗非班已被批准用于急性冠脉综合征的治疗，包括待要进行药物治疗的患者或待要进行动脉粥样硬化或经皮穿刺腔内冠状动脉成形术(PTCA)的患者。给予替罗非班可以减少多因素联合造成的死亡(combined endpoint of death)、新的心肌梗塞、顽固性缺血或反复的心源性疾病过程(cardiac procedure)。替罗非班目前是经由静脉给药给予，初始速率为0. ^icg/kg/min，给药30分钟，然后是继续以0. lmcg/kg/min或0. 15mcg/kg/min给药。15_20mcg/kg的高剂量推注3-5分钟也可被作为初始剂量给药，可以进行或不进行随后的持续输注，这取决于患者和医生所选择的治疗方式。可以预混合的袋或瓶的形式获得，二者均可被制备成用于静脉给药。替罗非班的生物半衰期大约为2小时，而血小板抑制的水平与血液中的药物水平直接相关。因此， 当药物输注停止时，抗血小板作用会在2小时后停止。为了维持向患者持续给予替罗非班，5医院的工作人员在一天内要定期更换预混合的静脉输注袋。而且，只要患者被开具了替罗非班处方，他/她就需要待在医院里接受密切观察，因为在医院以外的地方不允许进行静脉给药，而且静脉给药需要护理专业人员整夜看护。因此，其不用于亚长期(sub-chronic) 或长期(chronic)门诊患者。常用口服抗血小板药物，如乙酰水杨酸和氯吡格雷，主要用于长期使用以达到例如预防心脏病发作的目的，而Gp Ilb/IIIa抑制剂是用于急性的情况，如心脏病发作后和经皮冠脉介入治疗(PCI)期间。虽然对于开发用于长期使用的口服Gp Ilb/IIIa抑制剂做了一些尝试，但是由于并没有开率到临床试验中的许多问题，这些尝试均未取得成功。问题包括，在血小板抑制的必须剂量下微出血事件的高发生率；与静脉给药相比，患者之间在药物浓度、药代动力学和血小板抑制上的差异；以及有限的效力(Cannon，2003)。配制为在诸如透皮贴剂的递送系统中亚长期和长期使用替罗非班或其他GpIIb/ IIIa抑制剂是对目前口服抗血小板药物的重大改进。例如，氯吡格雷是一种不可逆的抗血小板药物，因此在停止治疗后还需要几天的时间才能使其完全丧失作用。如果一位正在使用氯吡格雷的患者经受任何一种损伤性出血或更为严重的出血，他将不得不停止治疗而且在持续相当长的时间内有出血的风险。停止治疗也会使他处于非常高的出现血块的风险中，该血块会引起严重的健康问题。以替罗非班透皮贴剂的形式给予GpIIb/IIIa能够使患者更加迅速地减轻药物的作用以停止出血，并且通过重复施加贴剂能够使患者更快地回到适当的血小板抑制。出血停止后，该血小板抑制能够恢复到出血之前的水平。一般而言，已知的透皮贴剂包括基质型贴剂(matrix-type patche)、多层药物在粘结中剂型贴剂(multi-laminate drug-in-adhesive type patche)、和整体药物在粘结齐Ll型贝占齐Ll (monolithic drug-in-adhesive type patche)。所有的这些类型的贴剂一般都是剂量固定的贴剂。在剂量固定的贴剂中，将药物从贴剂递送至主体的皮肤或粘液中的速率(也被称为通量率)是恒定的，并且是所开出的单贴贴剂已预定的。例如，现在一位药剂师需要采购多种贴剂，每种贴剂中含有多种不同剂量的治疗剂。例如，在已经指出或要求了不同剂量强度的情况下，该药剂师就需要分开储存和区分不同的透皮贴剂，每种贴剂含有一种不同的剂量强度-例如，不同的贴剂需要根据每种贴剂的剂量强度储存，如1、2、4、10和20单位每次(毫克/小时)。当医生为患者开具某种剂量强度的处方时，该患者就购买具有该固定剂量治疗药物的透皮贴剂。如果所开处方的量太大(例如，原来开具处方和购买的是提供20mg/hr的贴剂)，则该患者通常需要购买另一种提供治疗剂的剂量减少的透皮贴剂。如果所开处方的量太少(例如，原来购买的是提供 2mg/hr的贴剂，而剂量要求改为5mg/hr)，则该患者通常需要购买另一种提供治疗药物剂的剂量增加的透皮贴剂。
本发明涉及一种透皮贴剂形式的透皮给药系统(或称透皮药物递送系统)。本发明的透皮贴剂可适用于以可滴定的方式对患者给予替罗非班。本发明还可用作维持所需血小板抑制水平的试剂盒的一部分。本发明的透皮贴剂可用于治疗目前静脉制剂不可行的疾病，或用于显著改善目前处方开具的抗血小板药物治疗疾病的能力。本发明的另一方面提供了一种新型的涂覆有粘结剂的片状材料，包括(1)柔性背衬和(2)压力敏感性粘结剂涂层，该粘结剂涂层包含(a)丙烯酸类粘结聚合物和(b)占粘结剂涂层总重量约1-50%的替罗非班的均质混合物，其中该丙烯酸类粘性聚合物包含疏水的单体丙烯酸或烷基醇的甲基丙烯酸酯，该烷基醇含有约2-10个碳。在本发明的另一个方面，GP Ilb/IIIa药剂(如替罗非班)的持续透皮给药能够抑制至少40 %且不超过60 %，至少50 %且不超过70 %，至少为65 %且不超过80 %，至少75 % 且不超过90 %，至少85 %，或至少90 %的血小板聚集。这样的给药能够通过剂量可滴定剂量的透皮递送系统来实现。在本发明的另一个方面，涂覆有粘结剂的片状材料适合用于在一段较长的时间内以治疗有效的量向受试者持续透皮给予GP Ilb/IIIa药剂(如替罗非班)，以治疗心绞痛 (angina)和其他心血管疾病以及其他疾病。在本发明的另一个方面，心血管疾病包括多种急性、亚慢性和慢性疾病，包括急性冠脉综合征、不稳定性心绞痛、ST-抬高的心肌梗塞、非ST-抬高的心肌梗塞、缺血性中风、 CABG后伴有血运重建不全、原发性血小板增多、深静脉血栓形成、肺栓塞、患者变态和/或伴有ASA抵抗、肝素诱导的血小板减少症、以及在围术期(peri-procedural) PCI之前和围术期PCI期间/围术期PCI。在本发明的另一个方面，其他的适应症包括中心静脉闭塞和静脉分支闭塞、膝关节和髋关节置换手术。在本发明的另一个方面，提供了一种叠压的复合性材料，其包括层压到药物贮器基底表面的可剥离的保护性衬里。本发明的带子(tape)的粘结剂涂层的可以可选地包含透皮渗透促进剂(或称透皮吸收促进剂)。在本发明的另一个方面，透皮贴剂能够通过以固定间隔的基本时间替换该贴剂和 /或调整该透皮贴剂的特点以影响由每一片贴剂提供的治疗的时间周期而用于持续较长时间的治疗。在本发明的另一个方面，持续较长时间的治疗可以是2小时至1年或多年。在本发明的另一个方面，该用于急性和急救应用的持续较长时间的治疗可以是2 小时至3天。在本发明的另一个方面，该用于亚长期应用的持续较长时间的治疗可以是2天至 30天。在本发明的另外一个方面，该用于亚长期或长期应用的持续较长时间的治疗可以是30天至1年或多年。在本发明中进一步的实施方式中，可以使用替罗非班或替罗非班盐。另外，其他GP Ilb/IIIa抑制剂包括依替巴肽、阿昔单抗、拉米非班、珍米洛非班、西拉非班、夫雷非班、罗昔非班、洛曲非班和奥波非班；ADP受体抑制剂，如噻氯匹定、氯吡格雷、替卡格雷 (ticagrelor)、和普拉格雷(prasugrel) ；PDE抑制剂，如双嘧达莫、和西洛他唑；直接凝血酶抑制剂，如希美加群、达比加群、阿加曲班、和比伐卢定；肝素、低分子量肝素、新型因子叙抑制剂、TF/FVIIa抑制剂、和其他抗凝血药、抗血小板药和溶栓剂，可以通过适当的制剂策略经皮给药。由于配方、药代动力学和患者依从性问题，与替罗非班相比，高分子量的药物不太适用。在另一方面，本发明包括一种透皮给药系统，包括在第一面上涂覆有粘结剂的片状材料；接触所述片状材料的第二面并且能够至少部分地通过所述片状材料被动扩散至所述第一面的药物组合物；以及柔性背衬；其中，该柔性背衬与涂覆有粘结剂的片状材料形成装有所述药物组合物的袋；该药物组合物不能被动地扩散通过该柔性背衬；该药物组合物包含替罗非班，或其盐或其水合物；并且涂覆有粘结剂的片状材料上所涂覆的粘结剂能够粘粘附于患者的皮肤。在另一方面，透皮给药系统进一步包括一个皮肤渗透促进剂或透皮渗透促进剂， 例如但不限于显微操作针技术和电离子电渗疗法。在另外一个方面，可以在透皮贴剂施用于皮肤之前使用透皮渗透装置或透皮渗透促进剂。在还有的一个方面，透皮渗透装置或透皮渗透促进剂包括在透皮给药系统或试剂盒中。另外一个方面，透皮渗透装置或透皮渗透促进剂以进一步加快或增强向患者递送的预期剂量的方式与活性药物成分一起涂覆或浸渍。另外一个方面，透皮渗透装置或透皮渗透促进剂位于该涂覆有粘结剂的片状材料上或其中。另外一个方面，透皮渗透装置或透皮渗透促进剂选自由N-甲基-2-吡咯烷酮、油酸、C8-C^2脂肪醇、山梨坦酯、亚油酸、和异丙基亚油酸酯/盐组成的组。另外一个方面，透皮给药系统在所述袋中还包含载体材料。还有一个方面，载体材料选自由液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、和增溶剂组成的组。还有一个方面，载体材料选自由水、矿物油、硅酮、无机凝胶、水性乳浊液、液体糖、蜡、石油胶(petroleum jelly)、油和聚合材料组成的组。本发明的另一方面还包括涂覆有粘结剂的片状材料，包括(1)柔性背衬和(2)压力敏感性粘结剂涂层，该粘结剂涂层包含(a)丙烯酸类粘结聚合物和(b)占粘结剂涂层总重量约1-50%的替罗非班的均质混合物。在另一方面，丙烯酸类粘性聚合物包含疏水的单体丙烯酸和/或烷基醇的甲基丙烯酸酯，该烷基醇含有约2至10个碳原子。本发明的另一种实施方式为透皮贴剂包含a) 1个或多个背衬层；b)基质层，其中该基质层包含聚合基质材料；和c)所述聚合基质材料的溶液中或混悬液中的替罗非班或其盐或其水合物。另外一个方面，聚合基质材料选自由聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶以及它们的组合组成的组。另外一个方面，药物组合物包含依替巴肽、或其盐或其水合物。另外一个方面，透皮给药系统以等于大约0. 10μ g/kg/min的速率递送替罗非班、 或其盐或其水合物。另外一个方面，透皮给药系统以等于大约0. 15 μ g/kg/min的速率递送替罗非班、 或其盐或其水合物。另外一个方面，透皮给药系统在3-60分钟内以等于总共大约25ug/kg的速率递送替罗非班、或其盐或其水合物。另外一个方面，透皮给药系统包括替罗非班并能够粘附于患者，当其被粘附于患者时，能够向所述患者递送替罗非班。本发明的目的包括剂量可滴定的透皮给药系统。本发明的另一个方面，剂量可滴定的透皮给药系统包括(1)基质型贴剂，(2)贮器型贴剂，(3)整体药物在粘结剂中剂型贴剂，和(4)多层药物在粘结中剂型贴剂中的任一种或多种。本发明的另一个方面，剂量可滴定的透皮给药系统包含替罗非班或其盐或其水合物。本发明的另一个方面，剂量可滴定的透皮给药系统能够持续较长时间内以治疗有效的和适合安全地治疗患者特定疾病的剂量将GP Ilb/IIIa药物(如替罗非班)递送至受试者。在本发明的另一个方面，心血管疾病包括许多急性、亚慢性和慢性疾病，包括急性冠脉综合征、不稳定心绞痛、ST-抬高的心肌梗塞、非ST-抬高的心肌梗塞、缺血性中风、 CABG后伴有血运重建不全、原发性血小板增多、深静脉血栓形成、肺栓塞、患者变态和/或伴有ASA抵抗、肝素诱导的血小板减少症、以及在围术期PCI之前和围术期PCI期间/围术期 PCI。在本发明的另一种实施方式中，提供了用于测定单个患者的血小板抑制的具体程度和用于滴定抗血栓药的剂量水平以确保个体所需的有效抑制的剂量水平的试剂盒。该采用了抗血栓药物(如替罗非班)的透皮贴剂可以与血小板功能分析系统联合使用，该血小板功能分析系统例如 ICHOR/Plateletworks、Ultegra/RPFA 系统、Accumetrix VerifyNow 系统。也可以使用本领域中已知的受体占有率分析(receptor occupancy assay)，或其他形式的血小板反应性分析。抑制血小板聚集的滴定可以通过逐级阶梯式增加抗血栓药物剂量的方式来实现。在本发明中的另一种实施方式中，该试剂盒可包括降低测试中本底干扰的试剂、 增加信号的试剂、进行测试的仪器、校准曲线和图表、标准化曲线和图表等等。本发明的另一个方面，剂量可滴定的透皮给药系统以大约0. lmg/h至75mg/h的速率向循环系统递送替罗非班、或其盐或其水合物。另一个方面，剂量可滴定的透皮给药系统包含具有一个或多个可分割边缘的贴剂，该边缘显示了剂量的分割。例如，总替罗非班剂量为lmg/hr的持续递送贴剂可被分割成10个独立的单元，每个单元能够递送0. lmg/hr。因此，患者可以从0. lmg/hr开始给药， 并根据所需的血小板抑制水平来增加剂量。作为另一个例子，推注递送贴剂是必须的以提供高得多的递送速率，在3-60分钟内递送的总剂量为Img到;3mg。 6ug/kg/hr X 100kg X 24hrs = 14. 4mg/ 天lOug/kg/hr X 100kgX 24hrs = 24mg/ 天25ug/kgX 100kg = 2. 5mg 推注另一个方面，剂量可滴定的透皮给药系统包括基于每一贴剂大小和/或特点而具有不同药物释放速率的一系列透皮贴剂。例如，可以0. 2mg/hr的剂量开始对患者给药，如果该剂量不能提供所需的血小板抑制水平，则可以通过除去该贴剂并施加递送0. 4mg/hr 的贴剂来增加剂量。可以重复进行更换直至到达到所需的血小板抑制水平。剂量可滴定的透皮给药系统还能够提供能够提供个体必要信息的图表或工具，从而根据患者的具体年龄、性别、体重、疾病状态和其他具体特点精确地调节和逐步滴定该剂量。也可以使用推注给药，之后实施维持剂量方案，例如在美国专利6，770，660中所描述的(其以引用方式结合于本文作为参考)。在采用这种剂量方法的情况下，不论是推注剂量、维持剂量，还是推注剂量和维持剂量两者，均可以通过本文中所描述的透皮贴剂给予。例如，如下面所讨论的，一组推注剂量可通过医生静脉内给药，接下来是可变的、患者给药和滴定的、经皮给药的、维持剂量方案。10和戊酸盐。替罗非班、盐酸替罗非班、和其他替罗非班盐，都是至下文中的“活性药物”。释放内衬是一种被设计为在使用前保护暴露的贮器表面的一次性元件。为了容易去除，释放内衬优选为两部分的结构，其中第一可剥离保护性片材与第二可剥离保护性片材部分重叠，使得从该贴剂的基面延伸形成突片(tab)。药学上有效量的活性药物适合用于本发明的方法。术语“药学上有效的量”是指研究人员或临床医生所探寻的能够引发组织、系统或动物的生物或药物反应的药物或药剂的量。本发明的方法可用于与其他手段联合应用来治疗候选患者，包括与用其他抗凝血药(如肝素和华法林)、血栓溶解剂(如溶栓酶和组织型纤溶酶原激活物)、和血小板抗聚集药物(如阿司匹林和双密达莫)进行治疗相关的手段联合使用，并且还可包括与医疗装置(如支架)或医药过程(如旁路手术或血管成形术)同时使用。根据患者的体重并根据为了最好地治疗个体患者具体病况临床上所需的血小板抑制的程度来选择利用该活性药物的剂量方案。活性药物可以与根据预期的给药形式并且与药学实践相一致的而适当选择的适合药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中均是指“载体”材料)的混合物的形式给予。用于给予活性药物的本发明的方法可用于治疗人或哺乳动物的血小板聚集或粘附需要被抑制的患者。它们可用于外周动脉的手术(如动脉移植)和心血管外科手术中， 其中动脉和器官的操作，和/或血小板和人造表面的相互作用会导致血小板聚集和潜在的血栓和血栓栓塞的形成。本发明的方法可用于防止血栓和血栓栓塞的形成。其他治疗应用包括，预防血栓溶解治疗、经皮冠脉介入治疗或血运重建过程中和之后的血小板血栓症、血栓栓塞和再闭塞(reocclusion)，以及预防血管成形术和冠状动脉旁路手术后的血小板血栓症、血栓栓塞和再闭塞。该方法还可用于预防心肌梗塞。经皮给药在一种实施方式中，替罗非班或其盐可以通过透皮贴剂给药。“透皮(或经皮)” 是指药物通过皮肤并进入到血流中，以获得治疗上有效的血药浓度的途径。因此，贴剂与患者的皮肤或粘膜组织相接触，并且能够递送治疗水平的替罗非班或其盐。与口服给药相比，透皮贴剂具有一些优点。口服药物典型地具有多样的生物利用度和药代动力学。结果使得口服给药的患者的药物水平很难预测，从而难以提供恰当程度的血小板抑制。它还与负面结果相关，包括但不限于，过量出血、效力不足、和不希望的副作用，例如与口服给有相关的胃部并发症。与口服给药相比，由于透皮贴剂能够以更高的可预测性和更快的速度递送抗血栓药物，因此这种给药方法更适合于滴定药物的剂量以满足每个特定个体所需的血小板抑制水平。与口服给药相比，由于透皮贴剂还能够更快地停止给予抗血栓药物，因此它还提供了重要的安全优势，并且除非遇到必要的出血事件(如手术) 其使得患者能够连续进行需要的血小板治疗。与静脉输注相比，透皮贴剂具有一些优点。替罗非班贴剂易于使用，可以在临床场所以外的地方给予。例如，在有第一反应者照料的紧急情况(如心脏病发作)下，由于复杂性和与之相关的安全性而不能使用强效的静脉抗血小板药物，如替罗非班。本发明使得能够先给予相对简单的推注，然后使用包含替罗非班的透皮贴剂。在其他情况中，通常被开发为与经皮吸收促进剂一起使用透皮贴剂可用于递送初始(如推注)剂量并在其后维持所需的剂量。向医疗器械输送将会变得很简单，而无需使用用于输注替罗非班的静脉输注管线和与其联用输注泵。如另外一个例子，使用透皮贴剂能够促进为患者提供可替代的和更有效的给药治疗。与接受静脉持续滴注治疗的同样患者相比，接受透皮贴剂治疗的患者能够更快地转到强力治疗较少的病房。该患者还会经历低风险的与静脉用药物的递送相关的技术上的或人为的失误。医院系统也能得到一些益处，例如，显著地减少了管理药物静脉输注给药需要的工作时间。在一种实施方式中，抑制血小板聚集的方法包括1)推注给予替罗非班以及2)在推注之后给予患者0. 1-0. 15 μ g/kg/min的替罗非班持续约12至约M小时，其中替罗非班是经由透皮贴剂给予的。替罗非班包括它的盐。在一种实施方式中，可以碱或药用盐(如盐酸替罗非班)的形式使用替罗非班。替罗非班的推注可以是15、20或25yg/kg。在另一种实施方式中，抑制血小板聚集的方法包括1)向患者给予0. 4 μ g/kg/min的替罗非班持续 30分钟以及2)在静脉注射之后给予患者0. 1至0. 15 μ g/kg/min的替罗非班，其中替罗非班经由透皮贴剂给予。替罗非班的透皮给药可以给予约2小时至约5天。具体地，根据医生的决定，替罗非班的透皮给药可以给予1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12 小时、18小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、或120小时、30天和多于356天的时间。替罗非班包括它的盐。在一种实施方式中，替罗非班为盐酸替罗非班。在某些实施方式中，患者可以滴定来进行透皮给药。在另一种实施方式中，抑制血小板聚集的方法包括在相对较短的时间内经由透皮贴剂给予总量为15、20或25yg/kg的替罗非班(通常被称为推注剂量)。透皮给药可给予约1至30分钟，或者像达到贴剂允许吸收的预期剂量的特征那样迅速。可以采用对于开发透皮贴剂产品的专家而言可行的方法，例如用来增加表皮组织层的渗透的促进剂和操作， 以促进推注剂量所要求的产物的更快吸收。还可以这样开发透皮给药以使得能够在推注剂量后维持抗血栓药物的有效剂量。可以碱或其药用盐的形式使用替罗非班。在另一种实施方式中，抑制血小板聚集的方法包括向患者给予所选择的替罗非班剂量以提供适合于个体患者的并经由透皮贴剂治疗他或她的特定疾病的预期血小板抑制水平。具体地，只要需要获得预期的血浆水平以及所导致的获得血小板抑制水平就可以进行替罗非班的透皮给药，以实现控制患者疾病或在特定的、有时间限制的过程中提供血小板抑制。取决于药物的吸收速率，给药的时间可以少到15至90分钟。可以碱或其药用盐的形式使用替罗非班。本发明的一种实施方式包括透皮贴剂，其包含替罗非班或其盐。透皮贴剂可以包括一个或多个背衬层和一个基底层。背衬层可以包括不与透皮贴剂所含成分不良地发生反应的任何常规材料。基质层可以包括，但不限于，聚合基质材料如聚乙烯醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、和/或明胶。基质材料可以包括替罗非班或其盐的溶液或混悬液。替罗非班或其盐可以与载体或运载体联合配制。“载体”或“运载体”是指没有药理活性的适用于与本文公开和要求保护的组合物联合给予的材料，包括任何已知的载体材料，例如，任何的液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、增溶剂等等。本文中的的合适载体，是“药用的”，即它们是无毒的，不影响药物递送，并且不以任何原因是生物上的或不希望的。本文中的具体适用载体和运载体包括，水、矿物油、硅树脂、无机凝胶、水性乳状液、液体糖、蜡、石油胶、和各种其他的油和聚合材料。在另一种实施方式中，透皮贴剂还可以包括透皮渗透促进剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮、油酸、C8-Q脂肪醇(如油醇)、山梨坦酯、亚油酸、或异丙基亚油酸酯/盐。另外， 该透皮贴剂系统可以包含多种通过化学品联合激光、微针、电能、超声以改善递送的各种技术。本发明的透皮贴剂可选地包括速率控制膜。透皮贴剂的一种实施方式还包括粘结剂，由此贴剂粘到患者身上而不需要任何其他产品的辅助。该系统中的粘结剂层还可以含有替罗非班或其盐。含有替罗非班的粘结剂层可以是单层或多层。含有替罗非班的多层粘结剂可以被膜分隔开，该膜包括速率控制膜。在北美洲，有数百万人常年使用氯吡咯雷、阿司匹林和华法林这类药物以预防中风、心脏病发作和其他与血块相关的病况。患者在手术或特定操作前需要停止使用这些药物，因为这些药物会引起术中和术后危险量的出血。然而，安排进行外科手术如CABG或PCI 的需要连续抗血小板治疗的患者在其不使用抗凝血药期间出现心肌事件的风险会增加。替罗非班透皮贴剂能够为这些患者提供维持足够的血小板抑制水平(50-80% )，几乎是直到进行手术之前。因为替罗非班的半衰期短，因此在除去透皮贴剂后的几小时内就可以从身体被排泄掉。另外，等候此类手术(并使用透皮贴剂)的患者，不需要在手术前的几天住院， 而是可以在医师认为必须手术前1-10小时到达外科手术室即可。类似的，手术后患者经常需要额外的护理，并可能是在医院病房如心脏病监护病房(CCU)进行术后几小时或几天的观察。因此，本发明能够提供更好的患者护理并提高医院CCU设施的管理。实施例下面的实施例是实施本发明的特定实施方式中的实例。这些实施例仅仅是用于说明，而不是以任何方式限制本发明的范围。我们努力保证使用数据的正确性(如数量、温度等)，但是一些实验误差和偏差应该是允许的。实施例1称取乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(lKg，40W%醋酸乙烯酯)，至Ross内部混合钵 (型号为 PVM-2 或 PD-2，Charles Ross & Sons Co.，Hauppauge, N. Y.)的漏斗中。将该钵与 Brabender 混合钵(型号 R. E. 0. -6) (Cff. Brabender Instruments, Inc.，South Hackensack, N. J.)的驱动装置相接。将该钵上端关闭，在不加热条件下操作混合器，直到获得由所加入的粒料得到的均勻熔体(约0.5小时)。结束时终止该单元并打开盖子。将替罗非班(450mg)加入到钵中。然后关闭盖子，启动该单元以使替罗非班均勻分散到共聚物中(0.5小时)。从混合器中取出混合物并储存备用。将Brabender挤出机(直径0. 75英寸，4英尺，单螺杆挤出机，型号2503) (CW. Brabender Instruments, Inc.，South Hackensack, N. J.)连接于如上类似的制备驱动装置。将可加热的4英寸宽的弯曲-钳式(flex-nip)挤出模具安装在挤出桶的末端。将挤出物夹在一层交叉硅化聚酯膜和一层聚酯/EVA背膜之间。设置三个为一组的压延辊以测量并将含替罗非班的层离开挤出机时的尺寸限定为6英寸宽。通过适当地调节压延辊来实现目标替罗非班贮存膜厚度0. 1+/-0. 01mm。将该三层层压薄膜卷绕在收纳辊上，以用于进一步制造使用。丙烯酸酯粘结剂(产品号87_似87，National Starch and ChemicalCorporation, Bridgewater，N. J. ；Solutia, Mass.)的乙酸乙酯溶液在流延机中流延以形成粘结剂层。该溶液从贮罐中通过加压进料，通过槽型模具进料至相对容易离开的硅化的聚酯膜上。通过在动态烘箱中加热阶段拉拽该膜/粘结剂双层从而将乙酸乙酯去除至少于 500μ g/gm的水平。在膜最后离开干燥箱的最后阶段，从替罗非班贮存膜上除去可剥离层， 并将粘结剂层层压在层压膜的可用表面。四层薄膜(PET/EVA层、替罗非班贮存层、丙烯酸酯粘结剂和可剥离内衬)卷绕着收纳辊上用于进一步加工。将各单独的透皮系统用模具切割成面积为20cm2。在制备的最后一步，将该系统纵切(slit)并包装在 Surlyn/AI/Kraft 层压袋包装(Alcoa Flexiable Packaging, Richmond, Va.)中，并进行热封步骤。该装置能够递送替罗非班10-50mg/M小时，可持续达3天，优选持续约12-24小时。实施例2在该实施例中，说明了连续进料-挤出机的使用(如Kneader挤出机(型号MKS 30)Coperion Corp. ,Ramsey NJ.)。固体粘结剂(如可熔化处理的丙烯酸酯，如SEBS(苯乙烯-乙烯 / 丁烯-苯乙烯)聚合物 Kraton SEBSG1657,来自 Kraton Polymers, Houston, Tex)向漏斗中连续进料，替罗非班基料(碱，base)向挤出机上的第二漏斗中进料。粘结剂与聚合物的比例为4 1。挤出膜在硅化聚酯(3mil)和由聚酯/聚乙烯构成的背衬膜 (2mil)之间产品能够挤出模具向下游压延，得到厚度为0. 125,+/-0. 0125mm，宽度约为6. 5 英寸。将该系统用模具切割为面积范围为约5cm2至约50cm2。为了提高透皮替罗非班通量，将替罗非班贮存层配制成含有15W%的渗透促进剂 (如脯氨酸月桂酯、单月桂酸甘油酯或油酸)。使用渗透促进剂能够比没有渗透促进剂的装置增加超过其2-3倍的通量。实施例3为了改善替罗非班血中浓度的变化，可制备速率控制膜并将其夹在替罗非班贮存层和丙烯酸酯膜之间，来调节替罗非班的释放。根据所需要的速率，可使用含有5-20%的乙酸乙烯酯，厚度约为约0. 05mm的EVA膜。实施例4 替罗非班渗透动力学的体外分析通过小鼠皮肤和人类皮肤在Franz分散池中测定(Hanson research制造)替罗非班从含有不同浓度渗透促进剂的透皮贴剂中的渗透。制备两种贴剂，含有以下单一组分用重量百分比表示的配方。


本发明提供了剂量可滴定的透皮给药系统，包括有效剂量的抗血栓药物，例如替罗非班或其药用盐。给药剂量与所用贴剂的大小成比例，并且能够达到60-85％的血小板抑制。该系统能够为患者的提供个性化治疗。本发明还提供了治疗需要血小板抑制的多种疾病的方法。