专利名称：酮康唑纳米混悬剂冻干粉及其制备方法酮康唑为咪唑类抗真菌药，目前酮康唑剂型主要为片剂、胶囊、软膏、凝胶、乳膏、 酊剂、栓剂、发用洗剂等，既可口服也可外用。但是，由于酮康唑溶解性很差，所以限制了现 有剂型的溶出度及生物利用度。
本发明目的为了解决现有酮康唑剂型的溶出度及利用度低的缺点，提供一种酮康 唑纳米混悬剂冻干粉及其制备方法。该冻干粉能提高酮康唑在水中和其他生理介质中的溶 解度和溶出度，提高药物的治疗作用，减小剂量以减少药物的毒副作用。本发明的一种酮康唑冻干粉，为酮康唑纳米混悬剂冻干粉，其主要由活性原料酮 康唑，表面活性剂，冻干辅料组成；其活性原料酮康唑，表面活性剂，冻干辅料的质量比为 1 1.5 4 0.5 2，其中所述的表面活性剂选用十二烷基磺酸钠或十六烷基三甲基溴 化铵或吐温80中的一种或几种；所述的冻干辅料选用蔗糖，乳糖，海藻糖，PVP K90，泊洛沙 姆，甘露醇，鼠李糖，麦芽糖，葡萄糖，棉子糖或半乳糖中的一种或几种。本发明的酮康唑纳米混悬剂冻干粉中，活性组分酮康唑或者用益康唑或咪康唑类 抗真菌药替代。所述的表面活性剂选用十二烷基磺酸钠。所述的冻干辅料选用蔗糖。本发明的酮康唑纳米混悬剂冻干粉，优选组成为活性原料酮康唑，表面活性剂 十二烷基磺酸钠，冻干辅料蔗糖的质量比为1 1.5 4 0.5 2。本发明的酮康唑纳米混悬剂冻干粉的制备方法，使用溶剂扩散法，将酮康唑溶于 有机溶剂和水溶性有机溶剂的混合溶剂中，然后加入溶解了表面活性剂的水中搅拌至澄 清，再加入冻干辅料搅拌澄清后，放入-20°C以下冰箱中冷冻干燥48小时以上，制得酮康唑 纳米混悬剂冻干粉，其中，所述的有机溶剂选用二氯甲烷或三氯甲烷，选用二氯甲烷，所述 的水溶性有机溶剂为丙酮，乙醇或甲醇中的一种，选用丙酮。本发明的酮康唑纳米混悬剂冻干粉的制备方法中，酮康唑溶解所使用的有机溶剂 和水溶性有机溶剂的混合溶剂优选二氯甲烷和丙酮混合溶剂，该混合溶剂的二氯甲烷和丙 酮体积比为2 8 10。与酮康唑剂型比较，本发明的酮康唑纳米混悬剂冻干粉能提高酮康唑在水中和其 他生理介质中的溶解度和溶出度，提高药物的治疗作用，减小剂量以减少药物的毒副作用。本发明的酮康唑纳米混悬剂冻干粉，在水中半分钟内能分散成澄清液体且测得分 散平均粒径均小于lOOOnm。该冻干粉经顶空气相色谱法分析未检出残留溶剂，且在PBS为1. 2,6. 8,7. 4的介质中半分钟内溶出度达到50%以上。 4低检测限为98. 3ppm)。且在PBS为1. 2,6. 8,7. 4的缓冲介质中的溶出度分别为82.8%, 68. 5%,66. 8%。实施例5取二氯甲烷和丙酮体积比3 7的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并 抽滤，除去少量未溶粒子。称取十六烷基三甲基溴化铵120g加入5L水中搅拌溶解。将酮 康唑的溶液加入溶解了十六烷基三甲基溴化铵的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬 剂。向该混悬剂加入50g蔗糖，溶解后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小 时以上即制得冻干粉。该冻干粉在水中半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径 均为360nm。该冻干粉经顶空气相色谱法分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为 0. 049ppm，丙酮的最低检测限为99. 6ppm)。且在PBS为1. 2,6. 8,7. 4的缓冲介质中的溶出 度分别为 87. 4%,74. 2%,62. 3%。实施例6取二氯甲烷和丙酮体积比3 7的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并抽 滤，除去少量未溶粒子。称取吐温80 150g加入5L水中搅拌溶解。将酮康唑的溶液加入溶解 了吐温80的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬剂。向该混悬剂加入200g蔗糖，溶解 后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小时以上即制得冻干粉。该冻干粉在水中 半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径均为260nm。该冻干粉经顶空气相色谱法 分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为0. 072ppm，丙酮的最低检测限为100. Ippm)。 且在PBS为1. 2，6. 8，7. 4的缓冲介质中的溶出度分别为88. 2%,76. 1,62.7%.实施例7取二氯甲烷和丙酮体积比6 4的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并抽 滤，除去少量未溶粒子。称取十二烷基磺酸钠400g加入5L水中搅拌溶解。将酮康唑的溶 液加入溶解了十二烷基磺酸钠的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬剂。向该混悬剂 加入200g蔗糖，溶解后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小时以上即制得冻 干粉。该冻干粉在水中半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径均为^Onm。该冻 干粉经顶空气相色谱法分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为0. 057ppm，丙酮的最 低检测限为120. Ippm)。且在PBS为1.2，6.8，7.4的缓冲介质中的溶出度分别为85，6%， 79. 5%,61. 3%。实施例8取二氯甲烷和丙酮体积比6 4的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并 抽滤，除去少量未溶粒子。称取十六烷基三甲基溴化铵120g加入5L水中搅拌溶解。将酮 康唑的溶液加入溶解了十六烷基三甲基溴化铵的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬 剂。向该混悬剂加入50g蔗糖，溶解后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小 时以上即制得冻干粉。该冻干粉在水中半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径 均为290nm。该冻干粉经顶空气相色谱法分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为 0. 05ppm，丙酮的最低检测限为104. 5ppm)。且在PBS为1. 2,6. 8,7. 4的缓冲介质中的溶出 度分别为 87. 2%，72. 3%，62. 7%。实施例9取二氯甲烷和丙酮体积比6 4的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并抽滤，除去少量未溶粒子。称取吐温80 150g加入5L水中搅拌溶解。将酮康唑的溶液加入溶解 了吐温80的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬剂。向该混悬剂加入200g蔗糖，溶解 后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小时以上即制得冻干粉。该冻干粉在水中 半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径均为300nm。该冻干粉经顶空气相色谱法 分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为0. 054ppm，丙酮的最低检测限为112. Ippm)。 且在PBS为1. 2,6. 8,7. 4的缓冲介质中的溶出度分别为93. 2%, 81. 6%, 72. 7% 0实施例10取二氯甲烷和丙酮体积比7 3的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并抽 滤，除去少量未溶粒子。称取十二烷基磺酸钠400g加入5L水中搅拌溶解。将酮康唑的溶 液加入溶解了十二烷基磺酸钠的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬剂。向该混悬剂 加入200g蔗糖，溶解后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小时以上即制得冻 干粉。该冻干粉在水中半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径均为270nm。该冻 干粉经顶空气相色谱法分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为0. 056ppm，丙酮的最 低检测限为113.8ppm)。且在？83为1.2，6.8，7.4的缓冲介质中的溶出度分别为89.6%， 71. 6%,52. 7%。实施例11取二氯甲烷和丙酮体积比7 3的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并 抽滤，除去少量未溶粒子。称取十六烷基三甲基溴化铵120g加入5L水中搅拌溶解。将酮 康唑的溶液加入溶解了十六烷基三甲基溴化铵的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬 剂。向该混悬剂加入50g蔗糖，溶解后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小 时以上即制得冻干粉。该冻干粉在水中半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径 均为260nm。该冻干粉经顶空气相色谱法分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为 0. 048ppm，丙酮的最低检测限为92. 8ppm)。且在PBS为1. 2,6. 8,7. 4的缓冲介质中的溶出 度分别为 92. 3%，80. 1%，62. 7%。实施例12取二氯甲烷和丙酮体积比7 3的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并抽 滤，除去少量未溶粒子。称取吐温80 150g加入5L水中搅拌溶解。将酮康唑的溶液加入溶解 了吐温80的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬剂。向该混悬剂加入200g蔗糖，溶解 后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小时以上即制得冻干粉。该冻干粉在水中 半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径均为MOnm。该冻干粉经顶空气相色谱法 分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为0. 078ppm，丙酮的最低检测限为82. Ippm)。 且在PBS为1. 2，6. 8，7. 4的缓冲介质中的溶出度分别为94. 2%, 84. 7%, 67. 2% 0实施例13取二氯甲烷和丙酮体积比8 2的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并抽 滤，除去少量未溶粒子。称取十二烷基磺酸钠400g加入5L水中搅拌溶解。将酮康唑的溶 液加入溶解了十二烷基磺酸钠的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬剂。向该混悬剂 加入200g蔗糖，溶解后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小时以上即制得冻 干粉。该冻干粉在水中半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径均为260nm。该冻 干粉经顶空气相色谱法分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为0. 072ppm，丙酮的最低检测限为92. 9ppm)。且在PBS为1. 2,6. 8,7. 4的缓冲介质中的溶出度分别为93.2%, 81. 6%,67. 8%。实施例14取二氯甲烷和丙酮体积比8 2的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并 抽滤，除去少量未溶粒子。称取十六烷基三甲基溴化铵120g加入5L水中搅拌溶解。将酮 康唑的溶液加入溶解了十六烷基三甲基溴化铵的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬 剂。向该混悬剂加入50g蔗糖，溶解后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小 时以上即制得冻干粉。该冻干粉在水中半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径 均为310nm。该冻干粉经顶空气相色谱法分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为 0. 065ppm，丙酮的最低检测限为91. Ippm)。且在PBS为1. 2,6. 8,7. 4的缓冲介质中的溶出 度分别为 86. 3%，66. 6%，62. 7%。实施例15取二氯甲烷和丙酮体积比8 2的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并抽 滤，除去少量未溶粒子。称取吐温80 150g加入5L水中搅拌溶解。将酮康唑的溶液加入溶解 了吐温80的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬剂。向该混悬剂加入200g蔗糖，溶解 后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小时以上即制得冻干粉。该冻干粉在水中 半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径均为305nm。该冻干粉经顶空气相色谱法 分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为0. 062ppm，丙酮的最低检测限为97. 4ppm)。 且在PBS为1. 2，6. 8，7. 4的缓冲介质中的溶出度分别为87. 6%, 72. 4%, 62. 7% 0实施例16取二氯甲烷和丙酮体积比9 1的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并抽 滤，除去少量未溶粒子。称取十二烷基磺酸钠400g加入5L水中搅拌溶解。将酮康唑的溶 液加入溶解了十二烷基磺酸钠的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬剂。向该混悬剂 加入200g蔗糖，溶解后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小时以上即制得冻 干粉。该冻干粉在水中半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径均为^K)nm。该冻 干粉经顶空气相色谱法分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为0. 072ppm，丙酮的最 低检测限为87. 6ppm)。且在PBS为1. 2,6. 8,7. 4的缓冲介质中的溶出度分别为92.8%, 77. 9%,77. 7%。实施例17取二氯甲烷和丙酮体积比9 1的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并 抽滤，除去少量未溶粒子。称取十六烷基三甲基溴化铵120g加入5L水中搅拌溶解。将酮 康唑的溶液加入溶解了十六烷基三甲基溴化铵的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬 剂。向该混悬剂加入50g蔗糖，溶解后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小 时以上即制得冻干粉。该冻干粉在水中半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径 均为280nm。该冻干粉经顶空气相色谱法分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为 0. 077ppm，丙酮的最低检测限为89. 6ppm)。且在PBS为1. 2,6. 8,7. 4的缓冲介质中的溶出 度分别为 94. 9%，80. 7%，78. 9%。实施例18取二氯甲烷和丙酮体积比9 1的混合溶剂10L，加入酮康唑原药100g，溶解并抽滤，除去少量未溶粒子。称取吐温80 150g加入5L水中搅拌溶解。将酮康唑的溶液加入溶解 了吐温80的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬剂。向该混悬剂加入200g蔗糖，溶解 后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小时以上即制得冻干粉。该冻干粉在水中 半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径均为270nm。该冻干粉经顶空气相色谱法 分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为0. 082ppm，丙酮的最低检测限为78. 6ppm)。 且在PBS为1. 2,6. 8,7. 4的缓冲介质中的溶出度分别为91. 2%, 78. 3%, 74. 6% 0实施例19取二氯甲烷10L，加入酮康唑原药100g，溶解并抽滤，除去少量未溶粒子。称取 十二烷基磺酸钠400g加入5L水中搅拌溶解。将酮康唑的溶液加入溶解了十二烷基磺酸 钠的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬剂。向该混悬剂加入200g蔗糖，溶解后置 于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小时以上即制得冻干粉。该冻干粉在水中半分 钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径均为310nm。该冻干粉经顶空气相色谱法分析 未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为0.062ppm，丙酮的最低检测限为107. Ippm)。且 在PBS为1. 2，6. 8，7. 4的缓冲介质中的溶出度分别为94. 4%，81. 7%，82. 1 %。实施例20取二氯甲烷10L，加入酮康唑原药100g，溶解并抽滤，除去少量未溶粒子。称取 十六烷基三甲基溴化铵120g加入5L水中搅拌溶解。将酮康唑的溶液加入溶解了十六烷 基三甲基溴化铵的水中，搅拌至澄清即制得酮康唑纳米混悬剂。向该混悬剂加入50g蔗糖， 溶解后置于-20°C以下冰箱预冻12小时，然后冻干48小时以上即制得冻干粉。该冻干粉 在水中半分钟内能分散成澄清液体且测得分散平均粒径均为320·。该冻干粉经顶空气 相色谱法分析未检出残留溶剂(二氯甲烷最低检出限为0.075ppm，丙酮的最低检测限为 95. 8ppm)。且在PBS为1. 2,6. 8，7. 4的缓冲介质中的溶出度分别为96. 6%,80. 5%,82. 7%0实施例21取二氯甲烷10L，加入酮康唑原药100g，溶解并抽滤，除去少量未溶粒子。称取吐 温80 150g加入5L水中搅拌溶解。将酮康唑的溶液加入溶解了吐温80的水中，搅拌至澄 清即制得酮康唑纳米混悬剂。向该混悬剂加入200g蔗糖，溶解后置于-20°C以下冰箱预冻 12小时，然后冻干48小时以上即制得冻干粉。该冻干粉在水中半分钟内能分散成澄清液体 且测得分散平均粒径均为340nm。该冻干粉经顶空气相色谱法分析未检出残留溶剂(二氯 甲烷最低检出限为0. 082ppm，丙酮的最低检测限为92. Ippm)。且在PBS为1. 2,6. 8,7. 4的 缓冲介质中的溶出度分别为90. 2%，71. 6%，52. 7%。上述各例中，酮康唑可为益康唑，咪康唑等咪唑类抗真菌药，蔗糖可为乳糖，海藻 糖，PVP K90,泊洛沙姆，甘露醇，鼠李糖，麦芽糖，葡萄糖，棉子糖或半乳糖取代。本发明公开了一种酮康唑纳米混悬剂冻干粉及其制备方法。所述的酮康唑纳米混悬剂冻干粉，由酮康唑药粉质量份1份，表面活性剂质量份1.5～4份，冻干辅料质量份0.5～2份制备而成。这种冻干粉的制备方法将酮康唑溶于有机溶剂和水溶性有机溶剂的混合溶剂中，然后加入溶解了表面活性剂的水中搅拌至澄清，再加入冻干辅料搅拌澄清后，放入-20℃以下冰箱中冷冻干燥48小时以上，即制得。该冻干粉中酮康唑药物粒子大小减小到纳米级，极大地提高了酮康唑在水中的溶出度，充分发挥了酮康唑的抗真菌作用。该冻干粉具有用于制备治疗浅表和深部真菌感染的冻干粉针，软胶囊，口服液，片剂，凝胶，乳膏及其他液体及固体剂型的的用途。