专利名称：一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法泮托拉唑钠，英文名称Pantoprazole Sodium，其化学名称为5_ 二氟甲氧 基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑钠一水合物。注射 用泮托拉唑钠适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化 道出血。泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结 合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均 受抑制。本品与H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续M小时以上。质子泵抑 制药(PPI)是近代治疗胃酸异常分泌相关疾病应用得最多的基本药物之一。泮托拉唑(商 品名潘妥洛克“)是由德国Byk Gulden药厂研制和开发的产品，是继奥美拉唑和兰索拉唑 之后第三个上市的质子泵抑制剂，也是目前唯一两种剂型(片剂、注射剂)均获得美国FDA 批准的质子泵抑制剂。由于泮托拉唑在吡啶环和苯并咪唑环上的取代基团与奥美拉唑及兰 索拉唑有所不同，从而决定了它在生化、药代动力学和药理学性质的差异，使其具有更强的 选择性和特异性泮托拉唑在微酸的细胞成分(如溶酶体和嗜铬颗粒)中激活成活性形式 一次磺酰胺的速度更慢，从而使其与壁细胞外的巯基反应减少到最低程度，提高了药物的 稳定性。在现有技术中和本发明相关的泮托拉唑钠冻干粉针剂的文献如下CN1235018公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。对光、热、氧、水等稳 定的不含结晶水，便于操作，适于大规模生产，可供静脉滴注给药，避免静脉推注可能导致 的毒副作用。所述的针剂为不含结晶水，PH值为9. O 12. 5，包括泮托拉唑钠、冻干粉支持 剂、金属离子络合剂和PH调节剂。处方为泮托拉唑钠1份；冻干粉支持剂1 5份；金属 离子络合剂0.05 2份。上述配方经过滤除炭，除菌，灌装进行冷冻干燥。其冻干工艺为 首先预冻至_55°C -35°C，保温1 4小时，开始抽真空，在15 30小时内，将温度升至 10°C 50°C，继续保持真空3 10小时；充氮保藏，即得到冻干粉针剂。CN101011397公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。所述粉针剂适 用于消化性溃疡出血、非留体类抗炎引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血等疾 病。所述冻干粉针剂，PH值为9. 5 11. 5，包括泮托拉唑钠、支持剂、弱酸强碱盐及适量无 机碱。其配方组成为泮托拉唑钠1份、支持剂0. 5 1. 0份、弱酸强碱盐0 0. 06份、无 机盐适量。其制备方法特征在于将支持剂和弱酸强碱盐用注射用水溶解，用无机碱调PH 值至9. 5 11. 5，加入泮托拉唑钠，溶解后用无机碱调PH值至9. 5 11. 5，过滤，冷冻干燥 即得到泮托拉唑钠冻干粉针剂。CN1679563公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂。其组成包括泮托拉唑钠1份、赋形 剂0 0. 125份、弱酸强碱盐0. 075 0. 125份、依地酸二钠0. 025 0. 0375份、适量无机碱。上述处方中，加入辅料的种类和用量过多，对制剂过程的控制要求过高，操作不方 便，冻干工艺较为复杂，成本较高。此外大量的辅料在储存过程中可能相互作用影响产品的 稳定性，不利于推广。《中国药房》，2005年第16卷第2期，“泮托拉唑钠冻干注射剂的研制”公开了一种 泮托拉唑钠冻干注射剂，其中具体公开了由泮托拉唑钠、依地酸二钠和甘露醇为原料制备 的泮托拉唑钠冻干制剂。虽然其处方相对简单，采用的辅料种类少，但本领域技术人员知 道，依地酸二钠可与钙离子结合成可溶性的络合物排出，从而降低血钙，因此，加入依地酸 二钠降低了临床用药的安全性，同样不宜推广使用。CN101229138公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。所述的粉针剂包 括泮托拉唑钠和甘露醇，二者重量比例为1 2 5。其制备方法为将泮托拉唑钠和甘露 醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解，调PH为9. 5 11. 0，加入注射用水至甘露醇含量为 60 100mg/ml，加入总量0. 05%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0. 22 μ m 除菌微孔滤膜精滤，测定PH值、含量、半加塞，然后低温冷冻干燥，得到冻干粉针。其PH调 节所用物质为碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠。其冻干工艺参数为，冻结期温度为-40°C，时间 为2小时；升华期，给药品升温使冻结品温度保持在-40°C -10°C，时间为25小时；干燥 期，将药品逐渐升温至25°C，保温真空干燥3小时。上述泮托拉唑钠冻干粉针剂配方简单、 副作用少，但由于辅料的用量过大，导致粉针剂的药用效果并不理想，实际临床中已出现副 作用显著的个案。同时辅料的用量过多也影响产品的预冻和抽干，因此上述冻干粉针制剂 的冻干过程大于30h。有鉴于此，本发明在CN1012^138的基础上提出了一种操作方便、冻干工艺简单、 质量可控、产品有关物质低及重现性好的泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。
本发明的目的在于提供一种泮托拉唑钠冻干粉针剂。本发明所提供的泮托拉唑钠 冻干粉针剂有关物质低，稳定性好，质量可控，成型性良好，冻干品复溶性好，冻前溶液外观 澄清，冻干粉针剂的澄明度好。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，包括泮托拉唑钠和甘露醇，所述泮托拉唑钠甘露 醇的用量比为1 0.8 1 1.6，优选1 1-1 1.4，更优选1 1。所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂规格为40mg:l. ^iil，每支粉针剂含有甘露醇32 64克；另一种规格为80mg:2.細1，每支粉针剂含有甘露醇64 128克。优选所述冻干粉针制剂的规格为40mg: 1. ^iil，每支粉针剂含有甘露醇40克；或所 述冻干粉针制剂规格为80mg:2.細1，每支粉针剂含有甘露醇80克。本发明的另一目的在于提供上述泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法。所述的制备 方法如下称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加入配液总量80%的注射用水于配液罐 中，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液；补充注射用水至全 量，混合均勻，用氢氧化钠溶液调节溶液PH值至10. 5 11. O之间，加入药用活性炭搅拌吸附，经脱炭及第一次0. 22 μ m除菌过滤，中间体检测合格后，将药液压滤至药液接受间的 药液贮罐，再将药液罐移至灌装机百级层流罩下进行0. 22 μ m 二次终端除菌滤过至药液桶 内，灌装，半压塞，冷冻干燥。加入泮托拉唑钠时配液罐中的溶液温度控制在10 20°C，优选15°C。加入药用活性炭的量为0. (g/ml)，搅拌吸附30分钟后，边脱碳边循环10分 钟，脱碳后用0. 45 μ m微孔滤膜过滤、0. 22 μ m —次除菌滤器过滤及0. 22 μ m 二次终端除菌过滤ο所述的氢氧化钠溶液浓度为5mol/L。冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段。预冻阶段将搁板温度降至-50°C，迅速放入制品，待制品温度达-35士2°C后，继 续保温3 5小时，保持箱内真空度IOpa左右；一次干燥阶段保持箱内真空度为4_8pa ；以0. 25°C /min的升温速度将搁板温度 缓慢升至-3士2°C，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温3 5小时；二次干燥阶段以0. 350C /min的升温速度将搁板温度缓慢升至18士2°C，保温 0. 5-lh，再以0. 70C /min的升温速度升温，待制品温度达37士2°C后，继续保温3 5小时。优选所述的冷冻干燥包括如下三个阶段预冻阶段将搁板温度降至-50°C，迅速放入制品，待制品温度达_35°C后，继续保 温4小时，保持箱内真空度为IOpa;—次干燥阶段保持箱内真空度为6pa ；以0. 25°C /min的升温速度将搁板温度缓 慢升至_3°C，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；二次干燥阶段以0. 350C /min的升温速度将搁板温度缓慢升至18°C，保温0. 5h， 再以0. 7°C /min的升温速度升温，待制品温度达37°C后，继续保温4小时。下面对本发明的进行详细介绍CN101229138中公开的泮托拉唑钠冻干粉针虽具有处方简单，稳定性较高的特点， 但由于其处方中辅料的用量过大，导致粉针剂的药用效果一般，保存时间长后稳定性也不 太好，实际临床中已出现副作用显著的个案。同时辅料的用量过多也影响产品的预冻和抽 干，因此上述冻干粉针制剂的冻干过程大于30h。有鉴于此，发明人对泮托拉唑钠冻干粉针 的处方及制备工艺进行了专项研究。泮托拉唑钠为白色或类白色结晶性粉末，在水或甲醇中易溶，在氯仿或乙醚中几 乎不溶；其在碱性溶液中保持稳定，在酸性溶液、强光及高温条件下易降解。依此PH值控制 在 10. 5 11. 0。本发明同样遵循辅料种类及用量越少越好的原则设计处方(质量稳定可控、满足 临床需求的基础上)，辅料少，就意味着生产操作时，可以减少配料步骤，便于操作，同时可 避免各种辅料带来的难以预料的副作用。由于原辅料来源少，就能减少因原辅料带来的有 关物质增加的可能。从而避免了因有关物质增加而给患者用药安全带来的隐患及有效成分 含量下降给患者带来的疗效问题。本发明沿用了 CN1012^138中的处方，选择甘露醇作为 赋形剂，其主要起支架剂的作用。甘露醇为白色结晶性粉末，无臭，味甜；甘露醇在水中易 溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不容。因只有甘露醇一种辅料，所以泮托拉唑钠与甘露醇的比例及其冻干工艺，直接影响了冻干粉针的质量。现有技术通常认为，制备泮托拉唑钠冻干粉针剂时，甘露醇的含量 不能太低，如CN1012^138在申请文件中指出“经过大量实验，发现只有泮托拉唑钠与甘 露醇的重量比为1 2-5时，产品的外观为疏松块状物，在本发明工艺条件下，复溶性也 达到了要求，但是其中部分产品会有略微开缝现象(自上而下看)，但是不分层；虽然品 质合格，但是外观不够好，将会影响产品的销售，因此，对其比例进一步优选，当二者比例 为1 2. 5-5时，产品的外观、复溶性、澄清度达到优良；出于节省成本的考虑，优选二者 比例为1 2.5。每支粉针剂中最好包括泮托拉唑钠30-50mg，优选40mg;常用的规格为 40mg:l. 5ml ；其中每支粉针剂中甘露醇含量必须在IOOmg以上，否则产品外观将会发生萎 缩、塌陷；可参见实验例1 ；基于成本考虑，优选为100-150mg，最优选lOOmg”。由此可知，上 述申请中每支40mg/l. 5ml的泮托拉唑钠冻干粉针剂中甘露醇的用量均大于lOOmg。且必须 保证甘露醇大于IOOmg才能制备出合格产品。而实际过程中发现，甘露醇的含量太高对粉 针剂的稳定性有影响。因此，发明人对甘露醇的用量做了大量的实验研究。结果表明，适度 降低甘露醇的用量同样可能得到合格的冻干粉针剂。特别的，将泮托拉唑钠甘露醇的用 量比控制在1 0.8-1 1.6之间，同时对冻干工艺进行相适应的优化便能够显著提高药 物稳定性，使制备出来的冻干粉针剂外观、有关物质、澄明度、复溶性等均达到要求，获得高 品质的冻干粉针。众所周知，辅料的含量过低很容易对药物的稳定性产生影响，导致冻干粉末各项 指标不合格，降低产品的合格率。由于本发明显著降低了赋形剂甘露醇的用量，因此，为了 稳定地获得高品质的冻干粉针剂，发明人必须对制备方法中涉及的相关操作做大量的筛选试验。本领域技术人员知道，不同结构化合物的药物理化性质是悬殊的，因此不同药物 的制剂过程中采用的制备工艺也是千差万别。即使同一结构的化合物，当采用相同的处方 辅料，甚至辅料相同而仅仅是含量有差别时，其制备方法也应当根据具体情况针对性的调 整。现有技术虽然公开了如背景技术中所述的泮托拉唑钠冻干粉针，但上述粉针的制备方 法并不适用于本发明处方泮托拉唑钠的制备。此外，虽然现有技术对冻干工艺展开了大量 研究，但那些也仅仅属于一种指导性意见。本领域技术人员在现有技术的教导的基础上，针 对不同的药物成分及其辅料的组合，依然需要付出大量创造性劳动。反复摸索与实践，才能 确定一种特定的最优选的制备工艺。本领域技术人员知道，冷冻干燥过程对冻干粉针的质量起核心作用。因此，本发明 的重点在于找到一种合适的冻干方法，以解决辅料过少的药液冻干后可能出现的外观和稳 定性等参数不合规定的技术缺陷。针对本发明的处方，发明人在传统冻干粉针的制备工艺基础上，对制备方法做了 相适应的调整，具体包括制备中选用0. 01 %的针用活性炭搅拌吸附30min，再边脱碳边循 环10分钟，并用微孔滤膜二次除菌，再根据处方设计冷冻干燥的操作参数，尽量缩短操作 流程及操作时间，控制其不超过20h，但能有效地保证冻干粉针的质量，产品的质量如成形 性、溶解度、无菌等在生产和使用过程中得以控制，这样可以增加泮托拉唑钠的稳定性，降 低生产所用成本和简化生产工艺，从而降低生产的劳动强度，减少副作用发生的几率，更大 程度上保证了临床用药的安全性和方便性。为了更好的解释本发明泮托拉唑钠冻干粉针的制备方法，此处结合实施方式对制备工艺作进一步详细介绍。PH值的确定本发明对PH值进行了研究，根据泮托拉唑钠在酸性条件下容易降解的特性，以及 确保在生产过程中泮托拉唑钠药液配制过程中不被降解，因此通过以下试验确定药液PH 值的质量控制范围。实验方法称取下表1中各处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，分别加入处方量的注 射用水，搅拌使完全溶解成澄明溶液，用稀盐酸和/或稀氢氧化钠溶液调节各处方的溶液 PH值(结果见表1)，各处方溶液经药用活性炭处理后，过滤，续滤液均按2. 4ml/瓶分装至 注射剂瓶中，经真空冷冻干燥制得样品，分别随机抽取各处方样品，检测样品溶液的PH值 (结果见表1)。表1处方组成及实验结果本发明涉及一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂由泮托拉唑钠和甘露醇组成。所述泮托拉唑钠和甘露醇的用量比例为1∶0.8～1∶1.6，PH为10.5～11.0。本发明通过降低预冷冻温度，适当降低冷冻温度并维持适当的时间，适当缩短二段干燥时间等工艺调整，能够在甘露醇含量低的情况下，保持产品良好的外观及质量，确实可行，效果明显。所得产品有关物质低，质量可控，冻干品复溶后澄明度好，成形性良好。