作为parp-1抑制剂的异喹啉-1(2h)-酮衍生物制作方法_A·斯科拉罗专利（parp,喹啉,抑制剂）-早鸽网

作为parp-1抑制剂的异喹啉-1(2h)-酮衍生物制作方法

专利名称

作为parp-1抑制剂的异喹啉-1(2h)-酮衍生物制作方法
发明者

A·斯科拉罗, A·蒙塔尼奥利, B·福特, F·祖考图, G·M·E·帕佩奥, G·切尔维, H·波斯特里, J·A·伯特兰, P·奥希尼, R·卢皮
公开日

2012年5月2日
申请日期

2010年5月19日
优先权日

2009年5月21日
申请人

内尔维阿诺医学科学有限公司
文档编号

A61K31/472GK102438986SQ201080021942
关键字

parp 喹啉抑制剂作为
权利要求

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐2.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，特征为L表示任选地被取代的直链或支链C2-C6烷基，或者通过含有它所连接的氮原子形成任选地被取代的杂环基或杂环基C1-C6烷基；R和R1独立地是氢原子、任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基或C0&基团，或与它们所键合的氮原子共同形成任选地被取代的杂环基或杂芳基基团；R2和民独立地是氢或卤素原子；硝基、氨基、羟基、COR5、或任选地被取代的直链或支链C1-C6烧基基团；R4是任选地被取代的芳基或杂芳基基团； R5是任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基3.根据权利要求2的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，特征为L表示任选地被取代的直链或支链C2-C4烷基基团，或者通过含有它所连接的氮原子形成任选地被取代的杂环基；R和R1独立地是氢原子、任选地被取代的直链或支链C1-C4烷基或C0&基团，或与它们所键合的氮原子共同形成任选地被取代的哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、或吡咯基基团；R2和民独立地是氢、氯或氟原子；或硝基、氨基、羟基、C0&、或任选地被取代的直链或支链C1-C4烷基基团；R4是任选地被取代的苯基或噻吩基基团；R5是任选地被取代的直链或支链C1-C4烷基基团4.根据权利要求1的式(I)化合物，选自4- (2-氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，N-[2-(1-氧代-3-苯基-1，2- 二氢-异喹啉-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺， 4- (3-氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，N--[3-(1-氧代-3-苯基-1，2- 二氢-异喹啉-4-基氧基)-丙基]-乙酰胺，3-■苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，3-■苯基-4-哌嗪-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4--[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，N--[3-(1-氧代-3-苯基-1，2- 二氢-异喹啉-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰胺，3-(3-甲氧基-苯基)-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，3-(3-甲氧基-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3- (3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮， 4- (3-甲基氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，3-苯基-ζ1-(2-吡咯-1-基-乙氧基)_-2H-异喹啉-1-酮，3-苯基-ζ1-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)_-2H-异喹啉-1-酮，3-苯基-ζ1-(3-吡咯-1-基-丙氧基)_-2H-异喹啉-1-酮，4- (2-甲基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，4- (2- 二甲基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，4-(3- 二乙基氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙氧基]-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，4-[3- 甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，3-苯基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(4-氨基-丁氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，3-(4-甲氧基-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3- (4-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，4- (2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (4-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮， 4- (2-氨基-乙氧基)-3- (4-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，3-(4-羟基-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (4-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮， 4-(2-氨基-乙氧基)-3-噻吩-3-基-2H-异喹啉-1-酮，7-乙酰基-3-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮， 6-硝基-3-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮， 4- (2-氨基-乙氧基)-3- (3-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮， 3- (3-羟基-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，6-硝基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，7-硝基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，7-氨基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，7-氯代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，7-氟代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，6-氨基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，6-氯代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，6-氟代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，7-氟代-3-(3-甲氧基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-|3-(3-氯代-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，7-氟代-3- (3-羟基-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮， 4- (2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (3-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮， 4- (2-氨基-乙氧基)-3- (3-氯代-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，4- (2-氨基-乙氧基)-5-甲基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，4- (2-氨基-乙氧基)-3- (3-氯代-苯基)-7-氟代-2H-异喹啉-1-酮，3-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，3-苯基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，5-甲基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮， 4- (2-氨基-乙氧基)-7-氟代-5-甲基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮7-氟代-5-甲基-3-苯基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮， 4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，3-(3-氯代-苯基)-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3- (3-氯代-苯基)-7-氟代-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，3-(3-氯代-苯基)-7-氟代-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮， 7-氟代-3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4- (2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，7-氟代-3- (3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-7-氟代-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，3-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-7-氟代-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-4-甲氧基-苯基)-7-氟代-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，3-(3-氯代-4-甲氧基-苯基)-7-氟代-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，3-(3-氯代-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3- (4-氯代-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，3-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3- (3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3- (4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (4-苯氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，7-氟代-3-(4-苯氧基-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮， 4-(2-氨基-乙氧基)-3-苄基-7-氟代-2H-异喹啉-1-酮，3-苄基-7-氟代-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-8-氟代-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，8-氟代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮， 4- [2- ( 二甲基氨基)乙氧基]-7-氟代-3-苯基异喹啉-1 (2H)-酮， 7-氟代-3-苯基-4-(哌啶-4-基氧基)异喹啉-1 (2H)-酮，4- (3-氨基丙氧基)-7-氟代-3-苯基异喹啉-1 (2H)-酮，4- [3-(苄基氨基)丙氧基]-7-氟代-3-苯基异喹啉-1 (2H)-酮，4- [2- ( 二乙基氨基)乙氧基]-7-氟代-3-苯基异喹啉-1 (2H)-酮，7-氟代-4-[2-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-苯基异喹啉-1 OH)-酮和7-氟代-3-苯基-4-[2-(苯基氨基)乙氧基]异喹啉-1 OH)-酮5.用于制备如在权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包含步骤1)将式(III)的化合物6.药物组合物，包含治疗有效量的如在权利要求1中所定义的式(I)化合物，和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂7.如在权利要求1中所定义的式(I)化合物，用作药物8.如在权利要求1中所定义的式(I)化合物，用于治疗由PARP-I蛋白质介导的疾病的方法9.根据权利要求8的式(I)化合物，特征为所述被治疗的由PARP-I蛋白质介导的疾病是癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤或炎症10.根据权利要求9的式(I)化合物，特征为所述癌症是癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、包含小细胞肺癌的肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和包含鳞状细胞癌的皮肤癌；淋巴系的造血系统癌，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血系统癌，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；包含纤维肉瘤和横纹肌肉瘤的间充质来源的癌；包含星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤的中枢和外周神经系统癌症；其它癌，包含黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤11.根据权利要求6的药物组合物，还包含一种或多种化疗药物12.产品，其包含如权利要求1所定义的式(I)的化合物或如权利要求6所定义的其药物组合物，和1种或多种化疗药物，所述产品为组合制剂的形式，所述如权利要求1所定义的式(I)的化合物或如权利要求6所定义的其药物组合物和1种或多种化疗药物用于同时、单独或连续用于抗癌治疗13.用于治疗由PARP-I蛋白质介导的疾病的方法，其包括给予需要其的哺乳动物有效量的如在权利要求1中所定义的式(I)化合物14.权利要求13的方法，其中所述需要其的哺乳动物是人15.如在权利要求1中所定义的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由PARP-I蛋白质介导的疾病16.筛选方法，包括如下步骤 a)提供反应混合物，其含有所研究的PARP蛋白同工型，式(II)的化合物其中R13为氢原子或甲基基团，B是(CH2)n-NH基团，其中η是2至6 ;m是0或1且X—是平衡离子，和系列稀释的试验化合物；17.如在权利要求16中所定义式(II)的化合物18.根据权利要求17的式(II)化合物，特征为所述平衡离子Γ表示高氯酸根，三氟乙酸根等，R13为氢原子或甲基，m是0或1 ；当m是1时，η优选是6 ；更优选X—是三氟乙酸根19.根据权利要求18的式(II)化合物，其是20.用于制备如在权利要求16中所定义的式(II)化合物的方法，所述方法包含步骤i)将式(XV)的化合物其中Lg如在权利要求5中所定义，与式(XVI)R13-NH2的化合物反应，其中R13如在权利要求16中所定义，得到式(XVII)化合物

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专利名称：作为parp-1 抑制剂的异喹啉-1(2h)-酮衍生物的制作方法作为PARP-1抑制剂的异喹啉-1 (2H)-酮衍生物本发明涉及被取代的异喹啉-1 QH)-酮衍生物，其相对于聚(ADP-核糖)聚合酶 PARP-2选择性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-I的活性。本发明化合物因此适用于治疗疾病例如癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。本发明也提供制备这些化合物、包含这些化合物的药物组合物的方法，和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。聚(ADP-核糖)聚合酶属于催化将ADP-核糖单元加入至DNA或不同受体蛋白的 17成员家族，其影响如下多种细胞过程复制，转录，分化，基因调节、蛋白质降解和纺锤体保持。PARP-I和PARP-2是PARPs中唯一由DNA损伤激活的且涉及DNA修复的酶。PARP-I是由3个结构域组成的核蛋白质含有两种锌指的N-末端DNA-结合结构域，自动修饰结构域，和C-末端催化结构域。PARP-I通过锌-指结构域结合至DNA断裂单链(SSB)，裂解NAD+，和使多个ADP-核糖单元附着于靶蛋白例如组蛋白类和多种DNA修复酶。这导致高度地带负电荷的靶，其又通过碱基切除修复途径导致损伤DNA的解链和修复。在人工破坏特定基因的小鼠模型中，PARP-I的缺失损害DNA修复，但是它不是胚胎致死的。而双敲除PARP-I和PARP-2小鼠死于胚胎发育早期，其暗示两种酶不显示完全重叠的功能。增强的PARP-I表达和/或活性已被显示于不同肿瘤细胞系中，包括恶性淋巴瘤，肝细胞癌，子宫颈癌，结直肠癌，白血病。这可以允许肿瘤细胞抵抗基因毒性应激和增加它们对DNA-损伤剂的耐药性。因此，已经显示，通过小分子抑制PARP-I使肿瘤细胞对细胞毒性治疗(例如替莫唑胺、钼，拓扑异构酶抑制剂和辐射)敏感。显著窗口(window)似乎存在于PARP抑制剂实现治疗利益的能力和不期望的副作用之间。然而组合PARP抑制剂与 DNA损伤剂的治疗用途不是新的，使用这些试剂作为单一治疗，特别是在同源的重组DNA修复中肿瘤遗传学背景缺乏的情况下，代表新的方法。BRCA-I或BRCA-2同源重组修复基因中杂合生殖细胞系突变的个体显示出生存时发展乳腺癌和其它癌的高风险。在突变载体中出现的肿瘤通常丧失野生类型等位基因，且不表达功能性BRCA-I和BRCA-2蛋白。因此，这些两种蛋白的丧失导致在由同源重组引起的双链断裂的修复中的肿瘤-特异性功能障碍。已知的是，当PARP-I被抑制时，碱基切除修复减少，在正常的细胞周期期间产生的单链断裂持续。也已经明确的是，复制叉遭遇未修复断裂可以形成双链断裂，其通常由同源重组修复。与野生型细胞相比，在同源重组修复例如BRCA-I和BRCA-2突变体中缺乏的肿瘤细胞因此对PARP抑制高度敏感。这与合成致死性的概念一致，其中两种途径各自缺陷是无害的，但是其组合缺陷变为致死的=PARP抑制剂在具有特异性DNA修复缺陷的肿瘤患者中可以更有效，而所述抑制剂没有影响正常的杂合组织。除了表示大部分的遗传性的乳腺癌和卵巢癌的BRCA突变体，推定的患者群体还包括重要部分的偶发的癌，其在同源重组修复中具有缺陷，一种被称为“BRCAness”的现象。例如，甲基化BRCA-I或FANCF 基因的启动子和扩增EMSY基因，其编码BRCA-2相互作用蛋白质。通过合理推断PARP和 BRCA-I和BRCA-2的合成致死性，可能的是，在双链断裂修复中不多余的任何基因缺乏应对 PARP抑制敏感。例如，在患有T-细胞前淋巴细胞白血病和B-细胞慢性淋巴细胞白血病和乳腺癌的患者中发现的ATM缺陷，以及在肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和脑肿瘤中鉴定的CHK2生殖细胞系突变，在与PARP缺陷以及其它已知的HR途径蛋白(包括RAD51，DSS1，RAD54，RPA1， NBSl, ATR, CHK1, CHK2，FANCD2, FANCA和FANCC)中的缺乏组合的情况下，也显示出是合成致死的。在胰腺癌中已发现FANCC和FANCG突变。已经发现在卵巢癌、乳腺癌、子宫颈癌、肺癌中甲基化的FANCF启动子。BRCA-突变的癌可以对PARP抑制剂单一治疗敏感的第一临床证据来自于口服小分子PARP抑制剂AZD2^1的I期试验初步数据。在富集的BRCA突变载体I期群体中，在10名证实了 BRCA-I突变的卵巢癌患者中有4名观察到部分反应。目前已知，在II期临床试验中，其它PARP抑制剂、例如AG014699和BSI-201与DNA损伤剂组合和作为单一试剂用于BRCA缺乏肿瘤。早期迹象是这些治疗显示低毒性。无论如何，在慢性治疗计划表方面，预期对PARP-I具有高选择性的化合物是甚至更无毒性。PARP-I也已经涉及血管发生。特别地，PARP-I抑制似乎导致减少转录缺氧-可诱导的因子1肿瘤细胞适应于缺氧的重要调节子的蓄积。促炎症性刺激触发导致产生过硝酸盐和羟基残基的促炎症性介质的释放，其又产生DNA单链断裂以及随后的PARP-I的激活。PARP-I的过度激活消耗NAD+，且能量储存，最终导致细胞功能障碍和坏死。这种细胞自杀原理已经涉及如下病症的病理机理中风，心肌局部缺血，糖尿病，糖尿病-相关的心血管功能障碍，休克，创伤性中枢神经系统损伤，关节炎，结肠炎，变应性脑脊髓炎和多种其它形式的炎症。特别感兴趣的是PARP-I增强核因子 kB-介导的转录，其在炎症性细胞因子，趋化因子和炎症性介质的表达中发挥重要作用。本发明涉及被取代的异喹啉-1 QH)-酮衍生物，其相对于聚(ADP-核糖)聚合酶 PARP-2选择性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-I的活性。本文描述的化合物因此适用于治疗增殖性疾病例如癌和心血管疾病、神经系统损伤和炎症。在 the Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1， (1977),,959-65中的对氮杂环的研究中，描述了3-苯基-1 QH)-异喹啉酮。具有药理学活性的异喹啉-1 (2H)-酮描述于kience of Synthesis (2005), 15,839-906o某些专利申请描述了异喹啉衍生物用于治疗青光眼，EP389995，和用于治疗动脉硬化和高脂蛋白血症， EP591937。以KUDOS PHARM的名义的W020020903;34描述了异喹啉酮衍生物用于抑制PARP 活性。W02008092292描述了使用2-被取代的QH)-异喹啉酮治疗与褪黑激素受体相关的病理病况的方法。本发明提供了新的1 OH)-异喹啉酮，其被赋予相对于PARP-2的对PARP-I的选择性抑制活性，并且因此适用于治疗癌症、心血管疾病、神经系统损伤和炎症。因此，本发明的第一目的是提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐本发明提供了被取代的异喹啉-1(2H)-酮衍生物，其相对于聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-2选择性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性。本发明化合物因此适用于治疗疾病例如癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。本发明也提供制备这些化合物、包含这些化合物的药物组合物的方法，和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。本发明的另外的目的是用于鉴定能够结合若干PARP蛋白的化合物的筛选方法，以及在这类方法中使用的探针。

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