专利名称：N－9取代鸟嘌呤类抗病毒药物粉针剂的制备方法 常用的N-9取代鸟嘌呤类抗病毒药物具有如下结构 其中R为 代表更昔洛韦(Ganciclovir)；R为 代表阿昔洛韦(Acyclovir)；R为 代表喷昔洛韦(Penciclovir)。上述药物是的一类应用较广的抗病毒药物。化学性质均也比较稳定，因其口服用药时生物利用度较低(低于10％)，临床上多采用静脉给药的方式以提高生物利用度。在实际工作中，由于这类药物在水中溶解度均较小(小于0.5％)，在制备注射剂时常需加入一定量的助溶剂先溶解，然后采用冷冻干燥的方法制成粉针剂，该方法不仅能耗大，生产周期过长，每批需时2-3天、产量低(投资100万元10m2的冻干机每批产量约1.5万瓶，平均每天产量为0.5万瓶)，且质量不稳定，容易吸潮，而且还会因助溶剂加入过多而产生静脉刺激性等不良反应。
鉴于现有的N-9取代鸟嘌呤类抗病毒药物粉针剂在制备过程中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种N-9取代鸟嘌呤类抗病毒药物粉针剂的制备方法，该方法工艺简便，方法易行，生产成本低，生产周期短，同时降低了临床使用时的不良反应。为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案将N-9取代鸟嘌呤类抗病毒药物溶于等摩尔的氢氧化钠溶液中，必要时调节溶液的pH值至10-12，加活性炭脱色20-30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤滤过，将滤液喷雾干燥，干燥时间为3-5小时，制成干粉或采用加入低毒的有机溶剂(如含五个碳以下的单元醇或酮)结晶后过滤，然后在40-80℃干燥制成干粉，最后按每瓶0.05-1g的规格分装于西林瓶中，即得。根据本发明的技术方案，所述的N-9取代鸟嘌呤类抗病毒药物为阿昔洛韦(Acyclovir)、更昔洛韦(Ganciclovir)和喷昔洛韦(Penciclovir)；所制备的粉针剂为阿昔洛韦钠或其二水合物、更昔洛韦钠或其二水合物和喷昔洛韦钠或其一水合物；所用干燥方法为喷雾干燥法和结晶烘干法，最终产品(粉针剂)则在无菌条件下直接进行分装。本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果不仅生产周期短(每批需时不超过1天)，能耗低、产量高(投资100万元的干燥设备和分装设备每批产量大于10万瓶)，生产成本低廉，质量稳定，同时还可以避免因助溶剂加入过多而产生的静脉刺激性等不良反应。
实施例1更昔洛韦粉针剂的制备方法之一取更昔洛韦1kg，加等摩尔的氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为10.5，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤至澄明，在搅拌下加入5倍量的乙醇溶液，继续搅拌30分钟后，抽滤，回收乙醇，将所得沉淀于60℃减压干燥4小时，即得1.12kg白色结晶性粉末，然后按每瓶0.05-1g的规格分装于10ml的西林瓶中，即得。经测试，其内容物为更昔洛韦钠二水合物，溶解度大于20％，pH约为10.5。使用时用合适的等渗输液稀释至0.2-2mg/ml的浓度，供静脉滴注，每次0.05-1g。实施例2更昔洛韦粉针剂的制备方法之二取更昔洛韦1kg，加等摩尔的氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为10.5，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤至澄明，喷雾干燥，即得1.05kg白色极细粉末，然后按每瓶0.05-1g的规格分装于10ml的西林瓶中，即得。经测试，其内容物为更昔洛韦钠无水物，溶解度大于25％，pH约为11。使用时用合适的等渗输液稀释至0.2-2mg/ml的浓度，供静脉滴注，每次0.05-1g。实施例3阿昔洛韦粉针剂的制备方法之一取阿昔洛韦1kg，加等摩尔的氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为11，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤至澄明，在搅拌下加入5倍量的乙醇溶液，继续搅拌30分钟后，抽滤，回收乙醇，将所得沉淀于70℃减压干燥3小时，即得1.08kg白色结晶性粉末，然后按每瓶0.05-1g的规格分装于西林瓶中，即得。经测试，其内容物为阿昔洛韦钠二水合物，溶解度大于25％，pH约为11。使用时用合适的等渗输液稀释至0.2-2mg/ml的浓度，供静脉滴注，每次0.05-1g。实施例4阿昔洛韦粉针剂的制备方法之二取阿昔洛韦1kg，加等摩尔的氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为11，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤至澄明，喷雾干燥，即得1kg白色极细粉末，然后按每瓶0.05-1g的规格分装于西林瓶中，即得。经测试，其内容物为更昔洛韦钠无水物，溶解度大于25％，pH约为11。使用时用合适的等渗输液稀释至0.2-2mg/ml的浓度，供静脉滴注，每次0.05-1g。实施例5喷昔洛韦粉针剂的制备方法之一取喷昔洛韦1kg，加等摩尔的氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为11，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤至澄明，在搅拌下加入5倍量的乙醇溶液，继续搅拌30分钟后，抽滤，回收乙醇，将所得沉淀于50℃减压干燥5小时，即得1kg白色结晶性粉末，然后按每瓶0.05-1g的规格分装于西林瓶中，即得。经测试，其内容物为喷昔洛韦钠一水合物，溶解度大于25％，pH约为11。使用时用合适的等渗输液稀释至0.2-2mg/ml的浓度，供静脉滴注，每次0.05-1g。实施例6喷昔洛韦粉针剂的制备方法之二取喷昔洛韦1kg，加等摩尔的氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的pH为11，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤至澄明，喷雾干燥，即得1kg白色极细粉末，然后按每瓶0.05-1g的规格分装于西林瓶中，即得。经测试，其内容物为喷昔洛韦钠无水物，溶解度大于25％，pH约为11。使用时用合适的等渗输液稀释至0.2-2mg/ml的浓度，供静脉滴注，每次0.05-1g。所制备粉针剂的性能试验1、抗病毒活性试验采用文献所述方法[药学学报24(5)331，1989]，对按实施例二法制备的样品的体外抗病毒活性进行试验，同时与市购的更昔洛韦粉针剂(冻干品)进行比较，结果表明，本品及市购更昔洛韦粉针剂在组织培养中对单纯疱疹I型(HSV-1)KOS株抑制50％空斑形成的浓度(IC50)均为0.125μg/ml。即按本发明方法制备的粉针剂对其抗病毒活性没有影响。
2、急性毒性试验取昆明种小白鼠50只，体重20±1g，随机分为5组(每组雌雄各半)；第1组每只尾静脉注射7.5％的样品溶液0.4ml，剂量为1.5g/kg；第2组每只尾静脉注射6.5％的样品溶液0.4ml，剂量为1.3g/kg；第3组每只尾静脉注射5.5％的样品溶液0.4ml，剂量为1.1g/kg；第4组每只尾静脉注射4.5％的样品溶液0.4ml，剂量为0.9g/kg；第5组每只尾静脉注射4％的样品溶液0.4ml，剂量为0.8g/kg。注射给药后即刻观察动物的死亡情况。结果表明本发明制备的样品(实施例一)的LD50为1.25g/kg，同法对市购更昔洛韦粉针剂样品(冷冻干燥法制备)的LD50进行试验，结果为1.10g/kg，即本发明制备样品的毒性稍低。
3、溶解度及pH值试验取按本发明实施例一至实施例六制备的样品各2.5g，分别加水7.5ml后振摇，结果均在1分钟内完全溶解，由此说明其溶解度大于25％；依法对其pH值进行测定，结果分别为9.6、10.7、10.4、11.1、10.5和10.9，均小于12。
4、对湿度稳定性试验取按本发明实施例一和实施例三制备的样品和市购阿昔洛韦及更昔洛韦粉针剂样品(冷冻干燥法制备)各约1g，精密称定后，同时置75％的干燥器中，8小时后取出称定重量，并计算吸潮率(吸潮率＝[(试验后样品重量-试验前样品重量)/试验前样品重量]×100％)，结果表明，本发明实施例一和实施例三制备的样品在8小时内的吸潮率分别为1.3％和1.5％，而市购样品法制备样品在8小时内的吸潮率分别为9.3％和10.1％，即按本发明方法所制备样品的湿稳定性高于市购样品(冷冻干燥法制备)。
5、干燥失重、水份测定及差热分析试验将本发明实施例一至六制备的样品和市购样品，分别在110℃干燥至恒重和用卡氏水分测定法(中国药典2000年版二部附录VIII M)测定其中的水分，结果(见附表所示)表明2种方法测定结果一致，即所有样品中仅含有水分，不含其它溶剂。将样品进行差热分析，结果实施例一、三和五在110℃左右出现吸热峰，这表明这3种样品中含有结晶水，结合干燥失重及水份测定结果可知其结晶水数分别为2、2和1。
附表不同样品的干燥失重、水份测定及差热分析试验结果



本发明公开了一种N－9取代鸟嘌呤类抗病毒药物粉针剂的制备方法。其特征在于将N－9取代鸟嘌呤类抗病毒药物溶于等摩尔的氢氧化钠溶液中,调节pH值,加活性炭脱色,粗滤除炭,在无菌条件下精滤滤过,将滤液的喷雾干燥,制成干粉或采用加入低毒的有机溶剂结晶后过滤,然后在40－80℃干燥制成干粉。本发明工艺简便、方法易行,生产周期短,能耗低,产量高,生产成本低廉、产品质量稳定。