用于治疗脱发的维生素d3及其类似物制作方法

J·J·杰梅尼兹, J·P·麦库克, N·R·纳莱恩

2012年9月5日

2010年8月6日

2009年8月14日

博格生物系统有限责任公司

A61K31/592GK102655869SQ201080046231

d 脱发 维生素 类似 治疗 用于

1.一种预防或治疗个体脱发的方法，包括将药物组合物局部施用于个体，所述药物组合物包含配制成递送至表皮而基本上避免真皮递送的治疗有效量的维生素D化合物2.如权利要求I所述的方法，其中所述药物组合物包含约40%(w/w)丙二醇和约60%(w/w)无水乙醇(200proof,U. S.);或约30% (w/w)丙二醇、约10% (w/w)乙氧基二甘醇或二乙二醇单乙基醚和约60% (w/w)无水乙醇(200proof, U. S.)3.如权利要求I所述的方法，其中所述维生素D化合物由式(I)及其药学可接受的盐表不4.如权利要求I所述的方法，其中所述维生素D化合物由式(II)及其药学可接受的盐表不5.如权利要求I所述的方法，其中所述维生素D化合物是1，25_二羟基维生素D3、l，25- 二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇、I，25- 二羟基-16-烯-炔-胆钙化醇、I a -羟基维生素D3、la，24-二羟基维生素D3或MC9036.如权利要求I所述的方法，其中所述维生素D化合物不是1，25_二羟基维生素D3、1，25- 二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇、1，25- 二羟基-16-烯-炔-胆钙化醇、I a -羟基维生素D3、la，24-二羟基维生素D3或MC9037.如权利要求I所述的方法，其中所述维生素D化合物和等量钙三醇在正常角质形成细胞中具有类似或相同的基因调节特征8.如权利要求I所述的方法，其中所述维生素D化合物促进其表达水平由等量的钙三醇促进的一个或多个基因的表达9.如权利要求I所述的方法，其中所述维生素D化合物抑制其表达水平由等量的钙三醇抑制的一个或多个基因的表达10.如权利要求I所述的方法，其中所述维生素D化合物调节正常角质形成细胞中HSPA2 或 HSF4mRNA、HSPBl 或 DNAJC6mRNA 的表达11.如权利要求I所述的方法，其中所述维生素D化合物调节正常角质形成细胞中SLC1A1、KCNB2、KCNN4 蛋白或 SLC1A3 蛋白的表达12.如权利要求I所述的方法，其中所述维生素D化合物调节表3-1和表3-2中一种或多种蛋白的表达至少约2倍13.如权利要求I所述的方法，其中在正常角质形成细胞与所述维生素D化合物接触约24小时后，所述维生素D化合物诱导表3-3、3-4、3-5或3_6中的一种或多种蛋白的过度表达14.如权利要求I所述的方法，其中所述维生素D化合物诱导正常角质形成细胞中GST、角蛋白I、角蛋白17、半乳凝集素1、S100A9(钙卫蛋白)或S100A13的一种或多种的过度表达15.如权利要求I所述的方法，其中所述脱发是斑秃(AA)、全秃(AT)、普秃(AU)或化疗引起的脱发(CIA)16.如权利要求15所述的方法，其中所述斑秃包括弥散性斑秃、单一部位斑秃、多个部位斑秃和须部斑秃17.如权利要求I所述的方法，其中所述脱发不包括雄激素性脱发(雄性脱发)或化疗 后脱发(PCA)18.如权利要求I所述的方法，其中所述个体是灵长类19.如权利要求I所述的方法，其中所述个体是人20.如权利要求I所述的方法，其中所述个体还未开始脱发21.如权利要求I所述的方法，其中所述个体正在经历或将要经历化疗22.如权利要求21所述的方法，其中在化疗之前或在化疗的同时将所述药物组合物施用于个体23.如权利要求21所述的方法，其中在化疗开始后但在脱发开始前将所述药物组合物施用于个体24.如权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物基本上不降低化疗功效25.如权利要求21所述的方法，其中所述化疗是全身化疗26.如权利要求21所述的方法，其中所述化疗包括以下一种或多种蒽环类(阿霉素/多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、戊柔比星)、5-FU、他莫昔芬、伊立替康、紫杉醇(Taxol)、卡钼、依托泊苷、癌得星/环磷酰胺、顺钼、厄洛替尼(特罗凯)、吉西他滨、星形孢菌素、长春新碱、伊马替尼(格列卫)、吉非替尼(易瑞沙)、索拉非尼、达沙替尼、放线菌素D、六甲蜜胺(HMM，六甲基蜜胺)、异环磷酰胺、博来霉素、甲氨蝶呤、多西他赛(泰索帝)、长春地辛、长春瑞滨、拓扑替康、安吖啶、阿糖胞苷、白消安、美法仑、长春碱、洛莫司汀(CCNU)、塞替派、吉西他滨、卡氮芥(BCNU)、米托蒽醌、丝裂霉素C、甲基苄肼、6-巯嘌呤、链脲佐菌素、氟达拉滨、雷替曲塞(拓优得)、卡培他滨及其等效物27.如权利要求I所述的方法，其中所述维生素D化合物以相当于约O.I μ g钙三醇/cm2的剂量体积局部施用于个体28.如权利要求27所述的方法，其中总剂量相当于约2-100μ g钙三醇/75kg体重29.一种预防或治疗个体脱发的方法，包括将含有治疗有效量维生素D化合物的药物组合物局部施用于个体，所述维生素D化合物由式(I)及其药学可接受的盐表示30.如权利要求29所述的方法，其中所述维生素D化合物由式(II)及其药学可接受的盐表示31.一种预防或治疗个体脱发的方法，包括将含有治疗有效量维生素D化合物的药物组合物局部施用于个体，其中所述维生素D化合物，当以如下有效浓度局部施用于个体时 (1)约50μg/mL，在给药至少约连续25天后不引起毒性；或 (2)约100μ g/mL，在给药至少约连续7天后不引起毒性32.一种预防或治疗个体脱发的方法，包括将含有用于预防或治疗所述个体脱发的治疗有效量维生素D化合物的药物组合物局部施用于个体，而基本上不干扰共施用的化疗剂的功效33.一种预防或治疗个体脱发的方法，包括将含有治疗有效量维生素D化合物的药物组合物局部施用于个体，所述维生素D化合物 (1)在正常角质形成细胞中具有与等量钙三醇类似或相同的基因调节特征； (2)调节其表达水平由等量的钙三醇调节的一个或多个基因的表达； (3)调节正常角质形成细胞中HSPA2或HSF4mRNA、HSPBl或DNAJC6mRNA的表达； (4)调节正常角质形成细胞中SLC1A1、KCNB2、KCNN4蛋白或SLC1A3蛋白的表达； (5)调节表3-1和表3-2中一种或多种蛋白的表达至少约2倍； (6)在正常角质形成细胞与所述维生素D化合物接触约24小时后，诱导表3-3、3-4、3-5或3-6中的一种或多种蛋白的过度表达；或 (7)诱导正常角质形成细胞中GST、角蛋白I、角蛋白17、半乳凝集素1、S100A9(钙卫蛋白)或S100A13的一种或多种的过度表达， 其中所述维生素D化合物不是1，25_ 二羟基维生素D3、l，25- 二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇、I，25- 二羟基-16-烯-炔-胆钙化醇、I α -羟基维生素D3、I α，24- 二羟基维生素D3或MC90334.用于局部施用的药物组合物，包含用于预防或治疗脱发的治疗有效量的维生素D化合物，其中所述维生素D化合物配制成递送至表皮而基本上避免真皮递送35.如权利要求34所述的药物组合物，包含约40%(w/w)丙二醇和约60% (w/w)无水乙醇(200proof，U. S.)，未变性的；或约30% (w/w)丙二醇、约10% (w/w)乙氧基二甘醇或二乙二醇单乙基醚和约60% (w/w)无水乙醇(200proof，U. S.)，未变性的36.用于局部施用的药物组合物，包含用于预防或治疗脱发的治疗有效量的维生素D化合物，其中所述维生素D化合物由式(I)及其药学可接受的盐表示37.如权利要求36所述的药物组合物，所述维生素D化合物由式(II)及其药学可接受的盐表不38.用于局部施用的药物组合物，包含用于预防或治疗脱发的治疗有效量的维生素D化合物，其中所述维生素D化合物，当以如下有效浓度局部施用于个体时 (1)约50μg/mL，在给药至少约连续25天后不引起毒性；或 (2)约100μ g/mL，在给药至少约连续7天后不引起毒性39.用于局部施用的药物组合物，包含用于预防或治疗脱发的治疗有效量的维生素D化合物，其中当与化疗剂共施用时，所述治疗有效量的维生素D化合物基本上不干扰化疗剂的功效40.用于局部施用的药物组合物，包含用于预防或治疗脱发的治疗有效量的维生素D化合物，其中所述治疗有效量的维生素D化合物 (1)在正常角质形成细胞中具有与等量钙三醇类似或相同的基因调节特征； (2)调节其表达水平由等量的钙三醇调节的一个或多个基因的表达； (3)调节正常角质形成细胞中HSPA2或HSF4mRNA、HSPBl或DNAJC6mRNA的表达； (4)调节正常角质形成细胞中SLC1A1、KCNB2、KCNN4或SLC1A3蛋白的表达； (5)调节表3-1和表3-2中一种或多种蛋白的表达至少约2倍； (6)在正常角质形成细胞与所述维生素D化合物接触约24小时后，诱导表3-3、3-4、3-5或3-6中的一种或多种蛋白的过度表达；或 (7)诱导正常角质形成细胞中GST、角蛋白I、角蛋白17、半乳凝集素1、S100A9(钙卫蛋白)或S100A13的一种或多种的过度表达； 其中所述维生素D化合物不是1，25_ 二羟基维生素D3、l，25- 二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇、I，25- 二羟基-16-烯-炔-胆钙化醇、I α -羟基维生素D3、I α，24- 二羟基维生素D3或MC903