含有硼酸盐-多元醇复合物的水性药物组合物制作方法

巴格瓦迪·P·卡布拉

2012年11月28日

2010年6月17日

2009年6月19日

爱尔康研究有限公司

A61K9/00GK102802604SQ201080024946

硼酸盐 多元醇 复合物 水性 含有

1.多剂量眼用组合物，包含 第一多元醇，所述第一多元醇选自甘露醇、山梨醇或以上的组合； 第二多元醇，所述第二多元醇选自丙二醇、丙三醇或以上的组合； 有效量的硼酸盐，所述有效量小于总组合物的约O. 5w/v% ； 作为抗微生物防腐剂的BAC，所述组合物中BAC的浓度大于O. 00001w/v%但小于O.0035w/v% ;以及 水2.如权利要求I所述的组合物，其中所述组合物满足Ph.Eur. A、Ph. Eur. B或以上两者3.如权利要求I或2所述的组合物，其中所述第一多元醇的浓度为至少O.01￥八％但不超过O. 5w/v%4.如权利要求3所述的组合物，其中所述第一多元醇的浓度小于约O.35W/v%5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述BAC的浓度小于所述组合物的O.0025w/v%6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述BAC的浓度小于所述组合物的O.0015w/v%7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第二多元醇为所述组合物的至少约O. ^￥八％但小于约5w/v%8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一多元醇是甘露醇9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上不含除了苯扎氯铵之外的任何防腐剂10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中在滴入眼中之后，由所述组合物提供的对眼泪PH正常化的抵抗力小于25 μ I IM NaOH/mL组合物11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中在滴入眼中之后，由所述组合物提供的对眼泪PH正常化的抵抗力小于15 μ I IM NaOH/mL组合物12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约6.2至约7. 713.如前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含治疗剂14.如权利要求13所述的组合物，其中所述治疗剂是布林佐胺、溴莫尼定或以上的组八口 ο15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含阴离子聚合物16.如权利要求15所述的组合物，其中所述阴离子聚合物选自黄原胶或聚羧乙烯17.如权利要求15所述的组合物，其中所述阴离子聚合物是聚羧乙烯18.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是在溶液中悬浮有治疗剂的悬浮液19.如权利要求18所述的组合物,其中所述悬浮液的粘度大于20cps但小于500cps,其中所述悬浮液的粘度是在室温下以120seC-l的剪切速率测量的20.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中所述组合物不含任何抗感染性治疗剂或抗生素治疗剂21.如权利要求18或19所述的组合物，其中用力震荡不到15秒，所述悬浮液就会再分散22.治疗哺乳动物眼睛的方法，所述方法包括 将前述权利要求中任一项所述的组合物重复给予所述哺乳动物的眼睛，持续延长的一段时间23.如权利要求22所述的方法，其中给予所述组合物一天至少一次，持续至少一个月24.如权利要求22或23所述的方法，还包括，在给药之前，诊断出所述哺乳动物的眼睛患有适于用治疗剂的长期给药来治疗的眼病25.如权利要求24所述的方法，其中所述眼病是眼压升高

本发明涉及含有用于改善组合物的防腐作用的硼酸盐-多元醇复合物的药物组合物更具体而言，本发明涉及含有两种或更多种不同的多元醇、硼酸盐和防腐剂，尤其是苯扎氯铵(BAC)的水性药物组合物(例如，多计量的眼用组合物)发明背景 本发明涉及被配制成具有满足美国药典(“USP”)的防腐效力要求和其他国家的类似准则的足够的抗微生物活性的药物组合物实现防腐的能力基于制剂组分的独特组合，以及特别是两种或更多种不同的多元醇与硼酸盐和防腐剂特别是BAC的联合使用许多药物组合物必须是无菌的(即基本不含细菌、真菌和其他病原微生物)这类组合物的实例包括注射到人体或其他哺乳动物体内的溶液和悬浮液；局部应用于伤口、擦伤、烧伤、皮疹、手术切口或皮肤受到损伤的其他状况的乳剂、洗剂、溶液或其他制剂；以及直接应用于眼睛(例如，人造泪液、灌洗液和药品)或应用于会接触眼睛的装置(例如，隐形眼镜)的各种类型的组合物可以在无菌条件下，通过本领域技术人员公知的方法来制备上述类型的组合物然而，一旦打开产品包装，使得其中所包含的组合物暴露于空气和其他潜在的微生物污染来源(例如，人类患者的手)，则可能危及产品的无菌状态这类产品通常可被患者使用多次，并且因而常常被称为具有“多剂量”的性质由于多剂量产品具有频繁、重复暴露于微生物污染的风险，因此利用一种防止发生这类污染的手段是必要的所利用的手段可以是(i)防止组合物中的微生物增殖的化学试剂，本文将这种化学试剂称为“抗微生物防腐剂”;或者(ii)防止或降低微生物到达容器内的药物组合物的风险的包装系统现有的多剂量眼用组合物通常含有一种或多种抗微生物防腐剂，以防止细菌、真菌和其他微生物的增殖这类组合物可直接或间接与眼角膜接触眼角膜对外源化学试剂尤其敏感因此，为了使得对眼角膜造成不利影响的可能性降至最低，优选使用对眼角膜相对无毒的抗微生物防腐剂，并且优选以相对低的浓度使用这类防腐剂抗微生物的功效和抗微生物防腐剂的潜在毒性效应之间的平衡有时难以实现更具体而言，保持眼用制剂免于微生物污染所需的抗微生物试剂的浓度，可能会造成对眼角膜和/或其他眼组织的潜在毒性效应一般使用低浓度的抗微生物试剂有助于降低这种潜在的毒性效应，但低浓度可能不足以达到所需水平的杀菌功效(即抗微生物防腐)使用水平不足的抗微生物防腐可能会造成潜在的微生物污染抗微生物的功效和抗微生物防腐剂的潜在毒性效应之间的这种平衡还由于这样的事实而复杂化，当与某些药物赋形剂和/或某些药物治疗剂联合使用时，多种抗微生物防腐剂是无效的例如，当与带负电的治疗剂或赋形剂联合使用时，会使得某些防腐剂的效应更差已经发现，对于其他防腐剂可能无效的情况，BAC作为防腐剂联合多种治疗剂和药物赋形剂通常是理想的然而还发现，当BAC的浓度降至某阈值水平以下时，其能快速丧失其抗微生物的功效这种功效的丧失是非常不利的，因为低于这些阈值水平的BAC浓度能表现出显著更低的毒性效应因此，非常期望开发出能增强低浓度BAC的抗微生物效应，使得BAC可用于其他防腐剂可能无效的情况中的防腐系统这样的系统对于眼用组合物是非常理想的眼用组合物通常被配制成等渗缓冲溶液特别理想的眼用组合物是含有硼酸盐或硼酸盐-多元醇复合物的那些这类组合物的实例披露于美国专利第6，503，497号、第6,011,062 号、第 6,849，253 号、第 5, 603, 929 号、第 5,653,972 号、第 5,849，792 号和第5，631，287号，通过引用将以上所有专利并入本文，用于所有目的 硼酸盐-多元醇复合物可用于眼用组合物中以在诸如聚合季铵盐的防腐剂的存在下增强抗微生物的活性通常是已知的；参见美国专利第5，505，953号、第5，811，466号、第6，143，799号和第6，365，636号，同样通过引用将上述所有专利并入本文，用于所有目的还已证实，增加诸如山梨醇或甘露醇的多元醇的量能显著增强抗微生物活性，即便是使用相对低量的硼酸盐时然而，在将组合物滴入眼中之后，甘露醇和山梨醇还能影响对眼泪pH正常化的抵抗力通常，这些复合物的硼酸盐组分(例如，硼酸)可以为眼用组合物提供对眼泪pH正常化的显著的抵抗力通常，这些眼用组合物表现出至少一定程度的缓冲作用是可取的，以便组合物的天然PH不会随时间显著改变然而，组合物还可能表现出不需要的高程度缓冲作用，使得当应用时，它们能引起眼睛流泪，并且当眼睛试图维持其自身的PH时，使眼睛感觉不适因此，在应用后，使组合物对眼泪PH正常化的抵抗力降至最低是理想的上文提到的多元醇，尤其是甘露醇、山梨醇或以上两者，可以显著增强硼酸盐组分对眼泪pH正常化的抵抗力因此，为了维持所需的缓冲水平，通常在硼酸盐的存在下使这些多元醇维持相对低的浓度是理想的然而，这种较低的浓度可能限制或降低眼用组合物的抗微生物活性鉴于上述，特别期望提供这样的眼用组合物，其包含由较低浓度的特定多元醇和/或硼酸盐所形成的硼酸盐-多元醇复合物，并且包含低浓度的BAC，并同时表现出提高的抗微生物活性和期望的缓冲活性发明概述本发明涉及包含第一多元醇、第二多元醇、硼酸盐和苯扎氯铵(BAC)的多剂量眼用组合物所述第一多元醇选自甘露醇、山梨醇或以上的组合所述第二多元醇选自丙二醇、丙三醇或以上的组合包含有效量的硼酸盐，并且该有效量低于总组合物的约0. 5w/v%BAC用作抗微生物防腐剂，并且组合物中BAC的浓度大于0. 00001w/v%但小于0.0035W/V%所述组合物优选是水性的，并且通常具有至少70W/V%，且更通常至少90或95w/V %的纯净水发明的详细描述本发明基于在硼酸盐和苯扎氯铵(BAC)的存在下提供两种或更多种不同的多元醇，用于提供能表现出所需的抗微生物活性和/或所需的缓冲活性的药物组合物，尤其是眼用组合物因此，所述眼用组合物通常包含第一多元醇、不同于所述第一多元醇的第二多元醇、BAC和硼酸盐应当考虑到，眼用组合物可以是隐形眼镜溶液(例如，隐形眼镜保存或冲洗溶液)或其他类型的眼用组合物然而，在优选的实施方案中，眼用组合物是含有治疗剂的单剂量或多剂量眼用组合物通常将组合物配置成局部应用于眼睛(例如，作为直接用于眼睛的滴剂)除非另有所指，为本发明的眼用组合物的成分所提供的百分比，是重量/体积(w/v)百分比本文所用的术语“硼酸盐”是指硼酸、硼酸的盐、硼酸盐衍生物和其他药学上可接受的硼酸盐或以上的组合最合适的是硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰及其他这类硼酸盐硼酸盐与诸如丙三醇、丙二醇、山梨醇和甘露醇的多元醇相互作用形成硼酸盐多元醇复合物这类复合物的类型和比值取决于相对彼此并非是反式构型的相邻碳原子上的多元醇OH基数量应当理解，成分多元醇和硼酸盐的重量/体积百分比包括作为复合物的一部分和不是复合物的一部分的那些量 本文所用的术语“多元醇”包括在两个相对彼此并非是反式构型的相邻碳原子的每一个上具有至少一个羟基的任何化合物多元醇可以是线性的或环状的、取代的或非取代的或以上的组合，只要所得到的复合物是水溶性的和药学上可接受的就行这类化合物的实例包括糖、糖醇、糖酸和糖醛酸优选的多元醇是糖、糖醇和糖酸，包括但不限于甘露醇、丙三醇、木糖醇、山梨醇和丙二醇本文所用的词组相对于指定的浓度(例如，lw/v% ) “小于”表示指定的组分(例如，抗微生物防腐剂)根本不存在于组合物中或以小于指定界限(例如，lw/v%)的浓度存在本文所用的词组“有效量的”表示指定的组分以足以对组合物的治疗能力、缓冲能力、防腐能力和/或抗微生物能力产生影响的量存在于组合物中本发明的组合物通常包含防腐剂苯扎氯铵除非另外明确指出，本文所用的苯扎氯铵(BAC)应当表示烷基二甲基苄基氯化铵(ADBAC)及其所有的衍生物ADBAC的衍生物包括这样的化合物,其中ADBAC的烷基被缩短或延长和/或其中ADBAC的两个甲基中的一个或两个被换成更大的烷基除了 BAC之外，本发明的组合物还可以包含其他防腐剂潜在的其他防腐剂包括但不限于，过氧化氢和聚合季铵盐化合物然而，优选地，组合物基本上不含或完全不含除了 BAC之外的任何防腐剂当涉及眼用组合物的成分时，本文所用的词组“基本上不含”表示，应当考虑到所述眼用溶液可以完全不含该具体成分，或者仅含名义量的该具体成分本发明的组合物中BAC的量通常为大于眼用组合物的约0. 00001w/v%，更通常为大于约0. 0003w/v%,且更通常为大于约0. 0007w/v%而且，本发明的组合物中所用的BAC的量通常为小于眼用组合物的约0. 005w/v%，更通常为小于约0. 0035w/v%，且更可能小于约0. 0025或甚至小于约0. 0015w/v%如之前所指出的，眼用组合物包含两种或更多种多元醇的组合，且第一多元醇不同于第二多元醇所述第一多元醇优选是在将眼用组合物滴入眼中时能显著增强硼酸盐组分对眼泪PH正常化的抵抗力的多元醇相比之下，所述第二多元醇优选是不增强或仅少量增强眼用组合物硼酸盐组分的这种抵抗力的多元醇第一多元醇可以是一种多元醇或一组多元醇第一多元醇的每种多元醇优选是包含这样的烷基链的糖醇，该烷基链具有与烷基链的大部分(即大于50^^70%或90%或全部)碳相连的羟基(-0H基)第一多元醇的每种多元醇的烷基链通常包含5个碳(戊烷)、6个碳(己烷)、7个碳(庚烷)或以上的任何组合对于第一多元醇，合适的多元醇的实例包括但不限于，甘露醇((2R，3R，4R，5R)-己烷-1，2，3，4，5，6-六元醇)、山梨醇((2R，3S，4S，5S)-己烷-1，2，3，4，5，6-六元醇)、以上的组合等对于第一多元醇，另一种可能合适的多元醇是木糖醇((2R，3r，4S)_戊烷-1，2，3，4，5-五元醇)在优选的实施方案中，第一多元醇全部是或基本上全部是(即按重量计至少95% )甘露醇或山梨醇或以上两者其中，通常优选的是，第一多元醇基本上全部是甘露醇当用于描述眼用组合物一部分组分的成分时，本文所用的术语“基本上全部”表示，考虑所述组分全部由一种或多种特定成分形成或基本上全部由这些一种或多种特定成分形成，只有名义量的组分由这些一种或多种特定成分之外的成分形成第一多元醇通常为眼用组合物的至少约0. 01w/v%，更通常至少约0. 15￥八％且更通常至少约0. 25w/V%第一多元醇还通常小于眼用组合物的约5w/V%，更通常小于约 I.6w/v*%且甚至更通常小于约0. 5w/v*%第二多元醇也可以是一种多元醇或一组多元醇与第一多元醇类似，第二多元醇的每种多元醇优选是包含这样的烷基链的糖醇，该烷基链具有与烷基链的大部分(即大于50%、70%或90%或全部)碳相连的羟基(-0H基)第二多元醇的每种多元醇的烷基链通常包含2个碳(乙烷)、3个碳(丙烷)或4个碳(丁烷)对于第二多元醇，合适的多元醇的实例包括但不限于，丙三醇(丙烷-1，2，3-三元醇)、丙二醇(丙烷-1，2-二元醇)、以上的组合等在优选的实施方案中，第二多元醇全部是或基本上全部是(即按重量计至少95%)丙三醇或丙二醇或以上两者其中，通常优选的是，第二多元醇基本上全部是丙二醇第二多元醇通常为眼用组合物的至少约0. 015w/v%，更通常为至少约0. 2w/v%且甚至更通常为至少约0. 3w/V%第一多元醇还通常小于眼用组合物的约5w/V%，更通常小于约3w/v%,更通常小于约I. 8w/v%且甚至更通常小于约1.2w/v%通常，应当考虑到本发明的眼用组合物可以包含各种量的硼酸盐然而，已经发现，当与两种或更多种不同的多元醇联合使用时，较低浓度的硼酸盐可以产生预料不到的较好的抗微生物活性、防腐功效、所需的缓冲作用或以上的组合通常，对于本发明而言，硼酸盐为眼用组合物的至少约0. 05W/V%，更通常至少约0. 1W/V%且更通常至少约0. 25w/v%此外，有利的是，硼酸盐可以小于眼用组合物的约0. 75W/v%，更通常小于约0. 5w/v%且更通常小于约0. 4w/v%,并且甚至可能小于约0. 35w/v%眼用组合物在眼内对眼泪pH正常化的抵抗力，通常在期望的范围内可以依据每量或体积的眼用组合物用于将该组合物PH变成预定pH的酸或碱的量或体积来定量这种抵抗力每一定量或体积的眼用组合物将该组合物的天然PH变成眼泪pH(7. 5)所需的酸或碱的量是有意义的，因为在将该组合物滴入眼内之后，该量可以代表该组合物对眼泪PH正常化所提供的抵抗力特别是，对于本发明而言，对眼泪PH正常化的抵抗力可被定量为，每体积的眼用组合物将该组合物的天然pH变成pH 7. 5所需的IN NaOH(l当量的NaOH)或INHCKl当量的HCl)的体积例如，添加10微升(Ul)IN NaOH可以将I毫升(ml)眼用组合物的pH从其天然pH (例如，pH小于7.0)变成pH 7.5本发明的眼用组合物可以不需要任何NaOH或HCl来达到pH 7.5本发明的典型眼用组合物通常需要小于30 yl，更通常小于25iU，更通常小于15iU，可能小于IOiU且甚至可能小于6. OiU的IN NaOH或IN HCl来将一(l)ml的眼用组合物变成pH 7.5本发明涉及提供多剂量眼用组合物，其具有足够的抗微生物活性，从而允许所述组合物满足USP的防腐效力要求以及水性药物组合物的其他防腐剂标准美国和其他国家/地区对多剂量眼用溶液的防腐效力标准列于下表中防腐效力测试(“PET”)标准(微生物接种体随时间呈对数减少)