专利名称：：普卢利沙星分散片的制作方法：感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，涉及临床几乎所有专科，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3％。在我国，由于广大的农村人口以及仍还很落后的医疗保键系统，危害人民健康的主要疾病仍是由各种致病菌引起的感染性疾患，并且也是引起致残和死亡的主要原因。抗感染药是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。据统计，抗感染类药物的销售额占世界药品销售额的15％左右，仅次于心血管类药物。在我国，抗感染药占整个药品销售14％左右的市场份额，在所有药品类型中名列第一。氟喹诺酮类药物(fluoroquinolone)是近些年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强与其它常用抗菌药无交叉耐药性等诸多特点。其1997年世界销售额30.4亿美元。目前，很多新氟喹诺酮类及结构修饰物的出现，使这类早期应用有限的化合物发展成具有相当广谱抗菌活性，良好药代动力学性质的药物，因而越来越受到世界各国的关注与重视，成为竞相生产开发与应用的品种。国际学术界将喹诺酮类药物的研发划分为四个阶段第一阶段为发展初期，时间为20世纪70年代，主要产品有萘啶酸、吡哌酸等，这些产品仅有中等程度的抗革兰氏阴性菌活性，且药代动力学及安全性不理想，现已基本属于淘汰品种。从第二阶段开始，喹诺酮进入快速发展时期，化学修饰在其主环6或8位加入氟原子后又被称为氟喹诺酮，代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。氟喹诺酮类产品的相继问世，使学术界对喹诺酮产品有了全新的评价并得到了广泛的临床应用，获得一致好评，其综合临床疗效以革兰氏阴性菌而言，已超过了青霉素家族，达到了第一、二代头孢菌素的效果。其中环丙沙星的抗菌活性最强，在国际上占此阶段产品销量之首，1990年销售额超过8亿美元，位居所有抗生素类药物第二位，1989-1995年连续稳居美国处方药物第四位，据预测今后几年内，环丙沙星仍将保持畅销，年贸易额将达到15亿美元。第三阶段是进入20世纪90年代以来的新上市产品，与老的氟喹诺酮类化合物相比，药效学上的抗菌谱扩大到抗革兰氏阴性菌，衣原体、支原体及细胞内致病菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有了很大的改善，综合临床疗效达到新的水平，学术界公认已完全达到了超过第三代头孢菌素的效果。近年来，微生物对其耐药性的增长引起很大的关注。在过去的几年中，新氟喹诺的研究是以改善微生物特性为靶标的(1)增强抗肺炎球菌的活性；(2)增强抗革兰氏阳性球菌的活性；(3)增强抗葡萄球菌的活性，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)；(4)增强抗厌氧菌的活性；(5)增强抗耐环丙沙星和氧氟沙星的活性；(6)增强抗革兰氏阴性菌的活性；(7)降低耐药性出现率。随后出现的药物在某些方面趋于满足上述要求。主要产品有日本1993-1994年开发生产的司帕沙星、那氟沙星和左氧氟沙星、德国1997年研制的格帕沙星和美国1997年生产的曲伐沙星、阿拉沙星。其中左氧氟沙星自上市以来，以其高效、广谱和安全等优点，与当前国际喹诺酮类发展研究方向相吻合，得到广泛应用。在品种上，已上市的喹诺酮产品有几十个品种，是抗感染药物中开发最活跃的领域之一。随着药物化学的发展，现在人们可以推测许多侧链可能具有的某种药化性质，因而可以通过计算机优化结构及选定药物的发展方向，其发展趋势将有可能超过β-内酰胺类药物，成为21世纪的抗感染药物的主要品种。20世纪80年代上市的品种达11种，它们是诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、罗氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、左氟沙星、司帕沙星等。普卢利沙星(Prulifloxacin)由日本新药公司(NipponshinyakuCo.，Ltd.)和明治制果公司(MeijiSeikaKaisyaLtd.)共同研制开发研究的新一代氟喹诺酮类抗菌药于2002年11月8日获准在日本上市，商品名分别为Quisnontablets100和Swordtablets100。(张文珍.氟喹诺酮类抗菌药物的研究进展.安徽医药20026(2)130)(周中仲，孙殿春等.中国制药杂志199915(1)16-18)，(张致平.国外医药抗生素分册200122(6)241246)普卢利沙星是喹诺酮类合成抗菌药物中的首个前体药物，对各个领域的感染症都显示优良的临床效果。该药被批准用于许多感染性疾病的治疗，如急性上呼吸道感染、肺炎、膀胱炎、前列腺炎、生殖器感染等等。近年来，口服速释制剂发展很快，据统计，1996年世界速释制剂销售额近2亿美元。其中能迅速崩解成均匀的粘性混悬液的分散片，由于其服用方便，吸收快，生物利用度高等特点，日益受到人们的关注。此种剂型的品种也逐渐增多。据预测未来十年，世界所有销售药品中约10％将以新颖释药剂型出现，其市场销售份额预计每年增长1％，分散片这一速溶速效新剂型可望得到更快发展。普卢利沙星难溶于水，将普卢利沙星做成分散片的剂型遇到了困难，本发明经过筛选研究，找到了解决方法，并提供一种遇水迅速崩解，药物溶出快，生物利用度高。同时相对于老人和吞咽困难的患者更易服用，口感较好，服用方便，患者易于接受，便于携带的新制剂。
本发明提供一种药物制剂，特别是含有抗菌剂普卢利沙星的新的药物制剂，该制剂的组成为普卢利沙星，乳糖，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，滑石粉，该药物制剂是片剂形式，特别是分散片形式，所述分散片是将片剂放到适量的水中，使之分散，崩解，然后和水一同服用的制剂形式。本发明经过筛选，找到了对普卢利沙星特别有利的分散片处方。本发明所述普卢利沙星包括普卢利沙星和其药用盐。因此，本发明提供普卢利沙星分散片制剂，其中含有药物活性成分普卢利沙星和适合制备分散片的药物可接受的载体，其中所述适合制备分散片的药物可接受的载体选自以下成分乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，十二烷基硫酸钠，淀粉，硬脂酸镁，羧甲基淀粉钠，聚维酮，滑石粉等。优选的成分为乳糖，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，聚维酮，滑石粉。因此，本发明的普卢利沙星分散片制剂优选的处方组成如下普卢利沙星100-200g乳糖50-200g微晶纤维素50-200g羧甲基淀粉钠17-68g聚维酮5-20g滑石粉1-4g制成1000片最优选的处方组成如下普卢利沙星132.1g(约相当于活性成分100g)乳糖100g微晶纤维素100g羧甲基淀粉钠34g聚维酮10g滑石粉2g制成1000片本发明还包括普卢利沙星分散片的制备方法，其基本步骤采用制剂学常规技术，如将活性成分和药物可接受的载体混合，压片等。具体可以采用以下方法1原辅料的准备和处理将普卢利沙星、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮分别粉碎过300目筛备用。2称量与混合2.1根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。2.2将上述原辅料混合均匀。3制粒3.1先将其压制成0.5g的片子，硬度控制在3-4kg；再将其用摇摆式制粒机，24目筛网制成较为均匀、少细粉的颗粒。3.2干颗粒在压片前的处理整粒在制粒过程中，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使成适合压片的均匀颗粒；过筛选用20目筛整粒。3.4加入助流剂，混合均匀，放置密闭容器内，检验合格后压片。4测定颗粒含量，计算片重取样按质量标准测定颗粒含量，理论片重应为0.378g。理论片重5压片根据计算结果所得实际片重，调节压片机压片，完成后放入密闭容器内抽样检查分散均匀性。6半成品检验按质量标准要求检验合格后包装。7根据产品的要求进行包装，包装后入库，根据质量标准检验合格后方可出厂。本发明的普卢利沙星分散片处方是经过筛选获得的，其筛选过程如下处方筛选为使片剂达到较为满意的溶出曲线，通过崩解剂与粘合剂用量的不同比例来调节，处方筛选见表1表1处方筛选根据我公司对普卢利沙星的溶解度试验结果，其在水中不溶，在冰醋酸和乙腈中微溶。故分别精密称取普卢利沙星25mg将其溶于250mlPH＝3.6醋酸-醋酸钠缓冲液、0.1mol/l盐酸水溶液、0.05mol/l盐酸水溶液、磷酸盐缓冲液中，超声20分钟后观察，结果见表2表2普卢利沙星在不同溶液中的溶解性比较根据以上试验结果我们选用0.05mol/l盐酸水溶液作为溶出液进行处方筛选。参照中国药典2000年版二部中诺氟沙星胶囊溶出度的方法溶出液为0.05mol/l盐酸水溶液，体积1000ml，转速50转/分，依法操作分别在5、25、45分钟取溶液适量过滤，精密量取5ml至100ml量瓶加溶出液稀释至刻度，摇匀，用紫外分光光度法在272nm处测定其溶出度，结果见表3表3溶出度结果(％)根据以上试验结果4个处方的硬度均可；但处方1、处方2均未达到最大溶出度，且分散均匀性不合格(按中国药典2000年版二部附录IA中分散片分散均匀性的要求取分散片2片置100ml水中振摇，在20℃±1水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。)；处方3虽然最后接近最大溶出但片子的溶出较慢且分散均匀性不合格；处方4溶出曲线较为理想，且分散均匀性符合要求；故选择处方4进行放大。生产工艺筛选在处方筛选中，首先对普卢利沙星分散片所采用的生产工艺进行小试。采用乳糖、微晶纤维素为填充剂，羧甲基淀粉钠作为崩解剂，聚维酮为粘合剂，用90％乙醇水溶液湿法制粒，在40℃±2的干燥箱内进行干燥；后加入滑石粉压片，再采用同样比例与辅料的处方但采用干法制粒后压片，将两种工艺的片子同时置于光照(即4500LX±100LX的条件下)、高温(即60℃的恒温箱中)、湿度为92.5％的高湿条件(即KNO3饱和溶液的恒温箱中)等三种条件下分别放置5天后测定其有关物质结果见表4表4不同生产工艺在影响因素试验条件下放置5天有关物质结果通过以上试验表明使用湿法制粒时在影响因素条件下放置5天有关物质即增长0.8-2.5％，所以在这种工艺条件下制剂不稳定；而使用干法制粒的生产工艺时普卢利沙星分散片有关物质小于1％，较为稳定故我们选择干法制粒稳定性试验(1)强光照射的稳定性试验取本发明的普卢利沙星分散片置于玻璃平皿中，在4500LX±100LX的光照下放置10天，于0、5、10天取样检测，检测结果见表5表5强光照射稳定性试验结果(2)高温稳定性试验取本发明的普卢利沙星分散片置于玻璃平皿中，在60℃的恒温箱中放置10天，于0、5、10天取样检测，检测结果见表6表660℃高温稳定性试验结果(3)高湿稳定性试验结果取本发明的普卢利沙星分散片置于玻璃平皿中，分别在相对湿度75％(NaCl饱和溶液)、92.5％(KNO3饱和溶液)的恒温箱中放置10天，于0、5、10天取样检测，检测结果见表7及表8表775％高湿稳定性试验表892.5％高湿稳定性试验结果以上试验结果表明，本品在4500LX±100LX光照、60℃±2高温及高湿的条件下均稳定。本发明还提供本发明的普卢利沙星分散片的质量控制方法，为控制本发明制剂的质量。针对其特点及本发明配方，我们提供了如下质量控制方法对性状进行观察，对内容物进行鉴别，根据药典的方法对内容物进行检查，对含有的普卢利沙星进行含量测定。其中对性状进行观察，步骤是[性状]本品为完整淡黄色片对内容物进行鉴别，步骤是[鉴别](1)取本品，加乙腈制成每毫升含普卢利沙星6μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定，在279nm、341nm波长处有最大吸收。(2)在含量测定项下的高效液相色谱中，供试品与对照品的主峰保留时间应一致。根据药典的方法对内容物进行检查，步骤是[检查]有关物质本品细粉适量(约相当于普卢利沙星20mg)，精密称定置100ml量瓶中，加乙腈40ml超声使溶解，加0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用10％磷酸调节pH值至3.5)稀释至刻度，摇匀，作为供试溶液。量取适量，加流动相稀释成每1ml中含2μg的溶液作为对照溶液，照含量测定项下的方法试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪中，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％。再取新鲜配制的供试品溶液20μl，立即注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰面积的1.5倍(1.5％)。溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法).以盐酸溶液(4.5→1000)1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量用盐酸溶液(4.5→1000)稀释制成每毫升中含5μg的溶液。另取普卢利沙星对照品适量，加盐酸溶液(4.5→1000)，制成每毫升中含5μg(按活性成分计)的溶液，取上述两种溶液照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在272nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。分散均匀性取普卢利沙星分散片2片，置100ml20℃+1℃水中，振摇，3分钟应全部崩解并通过2号筛.(中国药典2000年版二部附录IA)其他应符合片剂下的有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IA)对含有的普卢利沙星进行含量测定步骤是[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用10％磷酸调节PH值至3.5)-乙腈＝60∶40为流动相，检测波长为278nm，流速为每分钟1.0mL，理论塔板数按普卢利沙星峰计算应不低于3000。重复进样5次，其相对标准差应小于2.0％测定法取本品10片，研细，精密称取细粉适量(约相当于普卢利沙星20mg)，置50ml量瓶中，加乙腈适量，超声2分钟使溶解，加乙腈稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl注入色谱仪中，记录色谱图；另取普卢利沙星对照品同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。稳定性研究的试验资料按三类新药的申报办法，我们对试制的普卢利沙星分散片进行了恒温加速试验、室温留样试验，从而对其稳定性进行了初步考察，按临床质量标准(草案)规定的测定方法，对样品外观色泽、有关物质、溶出度、含量项目进行了检测。样品的来源为天津市汉康医药生物技术有限公司，批号分别为030208、030210、030212，按照要求除去外包装。一、恒温加速稳定性试验取普卢利沙星分散片，批号030208、030210、030212，用塑料瓶包装，在40℃+2℃相对湿度75％(NaCL饱和溶液)条件下恒温放置，分别于0、1、2、3、6月取样检测，检测结果见表9二、室温留样稳定性考察取普卢利沙星分散片，批号030208030210、030212，用塑料瓶包装，在实验室的样品柜里的自然条件下放置，分别于0、3、6月取样检测，检测结果见表10结果表明本品在40℃+2℃相对湿度75％的条件下，在已考察的6个月内，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。本发明的药物制剂，克服了现有技术中的缺陷，制备出稳定，安全，吸收快，溶解快，服用方便，制备简单的新药物。具体实施例方式以下通过实施例对本发明做进一步的说明，但不作为对本发明的限制。实施例1普卢利沙星132.1g(约相当于活性成分100g)乳糖100g微晶纤维素100g羧甲基淀粉钠34g聚维酮10g滑石粉2g制成1000片制备方法1原辅料的准备和处理将普卢利沙星、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮分别粉碎过300目筛备用。2称量与混合2.1根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。2.2将上述原辅料混合均匀。3制粒3.1先将其压制成0.5g的片子，硬度控制在3-4kg；再将其用摇摆式制粒机，24目筛网制成较为均匀、少细粉的颗粒。3.2干颗粒在压片前的处理整粒在制粒过程中，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使成适合压片的均匀颗粒；过筛选用20目筛整粒。3.4加入助流剂，混合均匀，放置密闭容器内，检验合格后压片。4测定颗粒含量，计算片重取样按质量标准测定颗粒含量，理论片重应为0.378g。5压片根据计算结果所得实际片重，调节压片机压片，完成后放入密闭容器内抽样检查分散均匀性。6半成品检验按质量标准要求检验合格后包装。7根据产品的要求进行包装，包装后入库，根据质量标准检验合格后方可出厂。实施例2普卢利沙星100g乳糖50g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠17g聚维酮5g滑石粉1g制成1000片制备方法同实施例1实施例3普卢利沙星200g乳糖200g微晶纤维素200g羧甲基淀粉钠68g聚维酮20g滑石粉4g制成1000片制备方法同实施例1表9恒温加速稳定性试验结果表10室温留样稳定性试验结果权利要求1.一种普卢利沙星的分散片。2.权利要求1的分散片，其中所述普卢利沙星包括普卢利沙星和其药用盐。3.权利要求1的分散片，其特征在于，其中含有药物活性成分普卢利沙星和适合制备分散片的药物可接受的载体。4.权利要求3的分散片，其特征在于，其中所述适合制备分散片的药物可接受的载体选自以下成分乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，十二烷基硫酸钠，淀粉，硬脂酸镁，羧甲基淀粉钠，聚维酮，滑石粉。5.权利要求4的分散片，其特征在于，其中所述适合制备分散片的药物可接受的载体为乳糖，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，聚维酮，滑石粉。6.权利要求5的分散片，其特征在于，处方组成如下普卢利沙星100-200g乳糖50-200g微晶纤维素50-200g羧甲基淀粉钠17-68g聚维酮5-20g滑石粉1-4g制成1000片。7.权利要求5的分散片，其特征在于，处方组成如下普卢利沙星132.1g乳糖100g微晶纤维素100g羧甲基淀粉钠34g聚维酮10g滑石粉2g制成1000片。8.权利要求1的分散片的制备方法，包括将活性成分普卢利沙星和药物可接受的载体混合，压片的步骤。9.权利要求8的制备方法，步骤如下1)原辅料的准备和处理将普卢利沙星、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮分别粉碎过300目筛备用。2)称量与混合2.1)根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料；2.2)将上述原辅料混合均匀；3)制粒3.1)先将其压制成0.5g的片子，硬度控制在3-4kg；再将其用摇摆式制粒机，24目筛网制成较为均匀、少细粉的颗粒；3.2)干颗粒在压片前的处理整粒在制粒过程中，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使成适合压片的均匀颗粒；过筛选用20目筛整粒；3.3)加入助流剂，混合均匀，放置密闭容器内，检验合格后压片；4)测定颗粒含量，计算片重取样按质量标准测定颗粒含量，理论片重应为0.378g；5)压片根据计算结果所得实际片重，调节压片机压片，完成后放入密闭容器内抽样检查分散均匀性；6)半成品检验按质量标准要求检验合格后包装；7)根据产品的要求进行包装，包装后入库，根据质量标准检验合格后方可出厂。10.权利要求1的分散片的质量控制方法，包括以下步骤对性状进行观察，对内容物进行鉴别，根据药典的方法对内容物进行检查，对含有的普卢利沙星进行含量测定；其中对性状进行观察，步骤是[性状]本品为完整淡黄色片；对内容物进行鉴别，步骤是[鉴别](1)取本品，加乙腈制成每毫升含普卢利沙星6μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定，在279nm、341nm波长处有最大吸收；(2)在含量测定项下的高效液相色谱中，供试品与对照品的主峰保留时间应一致；根据药典的方法对内容物进行检查，步骤是[检查]有关物质本品细粉适量(约相当于普卢利沙星20mg)，精密称定置100ml量瓶中，加乙腈40ml超声使溶解，加0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用10％磷酸调节pH值至3.5)稀释至刻度，摇匀，作为供试溶液。量取适量，加流动相稀释成每1ml中含2μg的溶液作为对照溶液，照含量测定项下的方法试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪中，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；再取新鲜配制的供试品溶液20μl，立即注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰面积的1.5倍(1.5％)；溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)。以盐酸溶液(4.5→1000)1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量用盐酸溶液(4.5→1000)稀释制成每毫升中含5μg的溶液。另取普卢利沙星对照品适量，加盐酸溶液(4.5→1000)，制成每毫升中含5μg(按活性成分计)的溶液，取上述两种溶液照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在272nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定；分散均匀性取普卢利沙星分散片2片，置100ml20℃±1℃水中，振摇，3分钟应全部崩解并通过2号筛。(中国药典2000年版二部附录IA)；其他应符合片剂下的有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IA)；对含有的普卢利沙星进行含量测定步骤是[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)；色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用10％磷酸调节PH值至3.5)-乙腈＝60∶40为流动相，检测波长为278nm，流速为每分钟1.0mL，理论塔板数按普卢利沙星峰计算应不低于3000；重复进样5次，其相对标准差应小于2.0％；测定法取本品10片，研细，精密称取细粉适量(约相当于普卢利沙星20mg)，置50ml量瓶中，加乙腈适量，超声2分钟使溶解，加乙腈稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl注入色谱仪中，记录色谱图；另取普卢利沙星对照品同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。全文摘要本发明涉及药物制剂，特别涉及含有抗菌剂普卢利沙星分散片制剂，该制剂的组成为普卢利沙星，乳糖，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，聚维酮，滑石粉。文档编号A61P31/00GK1843335SQ20061000755公开日2006年10月11日申请日期2006年2月16日优先权日2006年2月16日发明者严洁申请人:严洁