专利名称：新的联苯化合物或其可药用盐，用于制备所述新的联苯化合物或其可药用盐的方法，以及 ...的制作方法新的联苯化合物或其可药用盐，用于制备所述新的联苯化合物或其可药用盐的方法，以及用于预防或治疗糖尿病并发症的包含其作为活性成分的药物组合物相关申请的交叉引用本申请要求2010年8月11日提交的韩国专利申请N0.10-2010-0077117和2011年8月10日提交的10-2011-0079856的优先权，其内容通过引用并入本文。1.发明领域本公开内容提供了新的联苯化合物或其可药用盐，制备它们的方法，以及用于预防或治疗糖尿病并发症的包含其作为活性成分的药物组合物。2.相关领域糖尿病是一种全世界性危重成人疾病。在韩国，糖尿病的患病率达到了 10%，并且目前全世界糖尿病患者的数目多于240，000, 000，且预期在2025年达到380，000, 000。2009年，美国医学会杂志(口1亏詞入}嗜詞， Journal of American Medical Association,JAMA)报道所预期的全部糖尿病的60%会发生在亚洲。特别地，糖尿病的发病时间转向青年人和中年人。因为寿命延长，所以很难避免发生并发症。换句话说，在糖尿病发病10至20年后，几乎每个身体器官都被损伤，从而引起糖尿病性视网膜病(吾，diabetic retinopathy)、糖尿病性白内障diabetic cataract)、糖尿病性肾病( 守丘勺 d吾， diabeticnephropathy)、糖尿病性神经病(々I項吾， diabetic neuropathy)、糖尿病性心脏病、糖尿病性癌症、 糖尿病性骨质疏松等。慢性糖尿病性肾病成为血液透析治疗和终末期肾脏疾病的最关键原因。糖尿病性白内障和糖尿病性视网膜病引起视力丧失，甚至导致死亡。在美国，25至74岁年龄组视力丧失的主要原因是糖尿病，并且60%的糖尿病患者在发病后15至20年丧失其视力(KleinR.，1996,Annu.Rev.Public.Health.66:366-78)。此外，糖尿病性视网膜病成为成年人失明的主要原因，并且患病率正在上升(Sharkey T.P.，1971，J.Am.Diet.Ass.58:528)。因此，只要使并发症的发生推迟5至10年，糖尿病患者及其家庭的生活质量就会完全不同，从而显著影响国家本身的预算。引起糖尿病并发症的代表性因素如下。已知在长期高血糖环境中，由蛋白质的非酶糖基化形成的晚期糖基化终末产物(詞吾守許丑晉， advanced glycation endproduct, AGE)异常且不可逆地与蛋白质或脂质结合，并且异常地激活晚期糖基化终末产物受体(_#守群社晉司,司，receptors for advanced glycation endproducts，RAGE)，导致发生糖尿病并发症。蛋白质的非酶糖基化指不通过酶介导的还原糖和蛋白质氨基酸基团(例如赖氨酸残基)的缩合反应一美拉德反应(望司外三处音 ,Maillard reaction)。该反应的结果是产生晚期糖基化终末产物。就是说，蛋白质的非糖基化可被分为两步:(I)其中在无酶活性下蛋白质的氨基酸基团(例如赖氨酸残基)与还原糖的醛或酮反应一亲核加成反应，以产生早期产物西佛碱，然后与西佛碱邻近的酮胺加合物彼此通过缩合反应以产生可逆的Amadori型早期糖基化产物；以及(2)其中当高血糖状态持续时，可逆的Amadori型早期糖基化产物不降解，而是重排产生不可逆AGE，所产生的不可逆AGE与蛋白质或脂质缀合或交联，导致产生不可逆的糖蛋白或糖脂。与可逆的Amadori型早期糖基化产物不同，AGE是不可逆的反应产物，一旦产生就不会降解，即便当血液葡萄糖水平恢复正常时也是如此，并且只要AGE缀合的蛋白质或脂质存在，它们就在组织中积累，导致组织结构和功能的异常变化，从而在全部组织中引起并发症(Vinson, J.A.等，1996, J.Nutritional Biochemistry7:559-663 ；Smith, P.R.等，1992, Eur.J.Biochem.，210:729-739)。例如，糖化白蛋白(一种通过葡萄糖与多种蛋白质反应产生的AGE)，在引起慢性糖尿病性肾病中发挥着 关键作用。与正常白蛋白相比，糖化白蛋白可更容易地引入到肾小球细胞中，并且高浓度的葡萄糖刺激肾小球膜细胞提高细胞外基质合成。因为过度引入的糖化白蛋白和增长的细胞外基质，所以引起了肾小球纤维化。通过这样的机制持续地损伤肾小球，最终别无选择，只能使用极端的治疗方法，例如血液透析或器官移植。此外，已报道，因为慢性糖尿病，所以胶原在动脉管壁与AGE缀合，并且基底膜蛋白在肾小球中与AGE缀合,进而在组织中积累(Brownlee, Μ.等，1986, Sciences, 232,1629-1632)。蛋白质的这种非酶糖基化引起基底膜、蛋白质(如血浆白蛋白、晶状体蛋白(午碣詞1赴^ lens protein)、纤维蛋白、胶原等)的糖基化，由此产生的AGE引起组织结构和功能的异常变化，导致慢性糖尿病并发症，例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病等。同样，非酶糖基化的机制全部联系起来引起糖尿病并发症。因此,这表明，抑制AGE形成以推迟、预防或治疗糖尿病并发症是非常重要的(Brownlee, Μ.等，1988, N.Engl.Med.,318,1315-1321)。目前，氨基胍(是一种蛋白质糖基化抑制剂且是合成药物)，是亲核性肼并且与Amadori产物结合以防止与蛋白质交联,导致抑制AGE的形成，由此可推迟或预防糖尿病并发症的进展(Brownlee, Μ.等，1986，Science, 232,1629-1632 ；Edelstein, D.等，1992，Diabetes，41，26-29)。氨基胍是用于预防和治疗糖尿病并发症的最有前景的合成药物，并且已完成了三期临床测试。但是，因为在长期施用过程中观察到的氨基胍毒性，已经停止了氨基胍的临床测试。因此，需要开发更安全且更有效的天然药物。对于糖尿病性视网膜病，慢性视网膜缺氧、视网膜缺血和提高的血管通透性引起玻璃体出血并最终引起黄斑水肿或血管发生，导致发展为增生性糖尿病性视网膜病(Aiello L.P.，1998，Diabetes Care.21:143-156)。在该过程中，涉及多种原因，并且特别地，已知是血管发生因子和血管通透性因子的血管发生生长因子angiogenic growth factor)似乎发挥着最关键的作用。血管发生生长因子由糖尿病性视网膜病的早期变化表达，并且紧密连接蛋白(如闭合蛋白(立音早句 ，occludin))减少，最终，血-视网膜屏障(视网膜的物理屏障)的崩溃提高了血液通透性并加重了视网膜病(Wang.W., 2001, Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol.280 ;H434_40)。仍然没有药物被证明在预防糖尿病性视网膜病或抑制其进展方面有效。但是，针对多种生长因子的抑制剂的开发受到关注，该生长因子参与产生视网膜病之多个机制中的血管发生。用于糖尿病性视网膜病的当前疗法的实例包括激光疗法和玻璃体切除术等。大多数疗法是外科手术，而药物治疗仍然在开发中。通常进行当前药物治疗(玻璃体内注射)作为主要或附加治疗。玻璃体内注射引起直接且相对迅速的作用。代表性药物是血管发生抑制剂，并且正在积极进行血管发生抑制剂的研究和治疗性开发。类固醇抑制提高血液通透性的血管生长因子(如血管发生生长因子)的形成，阻断花生四烯酸途径，并且抑制前列腺素的形成，因此通过抗炎功能和血-视网膜屏障稳定化而对黄斑水肿非常有效(SutterF.K.,2004, Ophthalmology, 111:2044-9)。最近，有报道称玻璃体内注射抗血管发生生长因子(脅々14望进4夺* 1只f, ant1-angiogenic growth factor,抗VEGF)降低由视网膜中央静脉阻塞导致的黄斑水肿，并且降低增生性糖尿病性视网膜病的血液通透性和纤维血管增生(Avery R.L.,2006, Ophthalmology, 113:363-72 ；Spaide R.F.,2006, Retina, 26:275-8 ； Iturralde D., 2006, Retina, 26:279-84)。但是，阿瓦斯丁 (Avastin)虽然被 FDA 批准作为抗癌剂，却不能用于眼睛。与类固醇一样，作用仅会持续几个月，并且在一些情况下，药物可引起白内障或青光眼并且需要额外的治疗。因此，许多研究者继续从不具副作用的食物或天然产物中开发抗血管发生生长因子。因此，本发明人进行了研究，以开发来源于天然产物的用于糖尿病并发症的新的治疗剂，从药用植物华西小石积(許夂,Osteomele s schwerinae Schneid)中分离了新的联苯化合物并且确定了这些化合物可有效用于预防或治疗糖尿病并发症，原因是这些化合物在体外和动物实验(体内)中均抑制AGE形成并且防止紧密连接蛋白闭合蛋白和VEGF的显著异常变化(糖尿病性视网膜病 的早期症状)，从而完成了本发明。发明概述本发明的一个目的是提供新的联苯化合物。本发明的另一个目的是用于制备所述新的联苯化合物的方法。本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物，其包含所述新的联苯化合物或其可药用盐作为活性成分。本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗糖尿病性癌症的药物组合物，其包含所述新的联苯化合物作为活性成分。本发明的另一个目的是提供用于预防或减轻糖尿病并发症的保健食品组合物，其包含所述新的联苯化合物作为活性成分。本发明的另一个目的是提供用于预防或减轻糖尿病性癌症的保健食品组合物，其包含所述新的联苯化合物作为活性成分。为了实现这些目的，本发明提供了以下化学式I所示新的联苯化合物:[化学式I]

本发明提供了新的联苯化合物或其可药用盐，及用于制备所述的新的联苯化合物或其可药用盐的方法，以及包含它们作为活性成分的用于预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物。根据本发明的新的联苯化合物有效地抑制晚期糖基化终末产物的产生活性，所述终末产物引起糖尿病并发症并且是用于评价糖尿病并发症治疗剂之有效性的标准，并且显示出对遭受糖尿病性视网膜病的视网膜的视网膜静脉的有效治疗、闭合蛋白增加和血管生成生长因子减少，因此使得所述新的联苯化合物发明可用作预防或治疗糖尿病并发症(例如糖尿病性视网膜病)之组合物中的活性成分。