专利名称：一种葛根总黄酮口服制剂的制备方法及其葛根总黄酮口服制剂的制作方法 中药葛根可用于治疗冠心病、心绞痛等与心脑血管循环有关的疾病以及视网膜动脉、静脉阻塞、突发性耳聋等疾病。近年来的研究表明，葛根中的异黄酮类成分(葛根素、大豆甙元、大豆甙、芒柄花素、金雀黄素等)具有弱雌激素样作用，可以替代人工合成雌激素治疗骨质疏松、更年期综合症等体内雌激素水平低下引起的相关疾病，且具有毒副作用小的优点。目前作为药用的葛根制品主要有两类，一类是葛根总黄酮提取物的口服制剂，如愈风宁心片；另一类是卫生部93年批准的葛根素及其注射剂，葛根素是葛根中的主要的同时也是有效的成分。作为血管扩张药，这两种制剂用于治疗冠心病、心绞痛等与心脑血管循环障碍有关的疾病，取得了一定的临床效果。但同时，这两种制剂的缺点也是明显的，其一，由于葛根素等异黄酮类成分在胃肠道中的吸收较差，作为口服制剂，绝对生物利用度很低(愈风宁心片为例，不足6％)。其二，由于心脑血管疾病治疗疗程长，制成葛根素注射剂并以注射形式给药，给患者带来很多不便。此外，葛根素静脉注射分布半衰期t1/2α、消除半衰期t1/2β、平均滞留时间MRT分别为10.3min，74.0min和1.28h，5小时后，血浆中的药物浓度已经很低，要发挥疗效，需要再给予静滴，以维持药量，在一定程度上增加了病人的痛苦。此外，单一有效成分入药，并不能体现中药协同作用的特点。因此，如果能够解决葛根总黄酮作为口服制剂的吸收问题，将能够提高疗效、减小服用剂量，大大方便患者的服用。目前尚无解决葛根总黄酮口服制剂的吸收问题的公开报道。
本发明针对已有技术的不足，提供了一种葛根总黄酮口服制剂及其制备方法。本发明一种葛根总黄酮口服制剂的制备方法，其葛根总黄酮制备为它以粉葛、野葛、柴葛、蝙蝠葛、峨嵋葛等葛属植物取其一为原料通过水和有机机溶剂提取，然后经浓缩、沉降、纯化得葛根总黄酮；其葛根总黄酮固体分散体制备为在葛根总黄酮中加入溶剂，加入固体分散辅料使其搅拌混合，然后分离溶剂得葛根总黄酮固体分散体；并根据制剂剂型的要求在葛根总黄酮固体分散体中加入其他辅料制成各种口服制剂。葛根总黄酮制备时以重量比粉葛、野葛、柴葛、蝙蝠葛、峨嵋葛等葛属植物取其一为100份，与水或者10％-100％乙醇在室温-100℃冷浸或热回流提取1-10次，每次溶媒用量2-20倍，然后浓缩、加入醇或澄清剂沉降，取澄清液，大孔树脂柱层析纯化，用水或10-100％乙醇洗脱，至葛根黄酮含量为50％-90％，葛根素含量为15％-60％。葛根总黄酮固体分散体的制备时取重量配比葛根总黄酮100份，固体分散辅料5-500份，水、乙醇、甲醇和丙酮当中的1、2或3种溶剂的混合液100-3000份混合，在20-80℃条件下，搅拌0.5-3小时，使成溶液或混悬液，将溶剂回收，所余固体进行真空干燥；将上述葛根总黄酮固体分散体过60-200目筛。物料用水或10-100％乙醇洗脱后，达不到葛根黄酮含量为50％-90％，葛根素含量为15％-60％时，则用氧化铝进行进一步纯化。本发明一种葛根总黄酮口服制剂，它由葛根总黄酮固体分散体和其它辅料组成。固体分散辅料为磷脂(包括大豆磷脂、蛋黄磷脂)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素中的一种或者多种混合，制成葛根总黄酮颗粒、葛根总黄酮片、葛根总黄酮胶囊、葛根总黄酮软胶囊。葛根总黄酮∶辅料＝100∶2-1000(重量)。
根据不同剂型的的制作工艺，还需要添加一些相应的添加剂。如葛根总黄酮颗粒以湿法制粒还有微粉硅胶、乳糖、淀粉、糖浆或滑石粉的混合物。
葛根总黄酮片是将上述颗粒按每片0.01-0.05g经压片机压制成。葛根总黄酮胶囊是将颗粒按每粒0.01-0.05g装入硬胶囊壳制成。其颗粒中还设有聚明胶浆以及聚山梨酯-80、聚乙二醇、1，2-丙二醇、水等辅料。葛根总黄酮胶囊剂是在葛根总黄酮固体分散体中加入上述辅料，并混合均匀，与明胶浆一起，用轧囊机压制而成。
固体分散辅料选用磷脂(包括大豆磷脂、蛋黄磷脂)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素或其任一比例混合物，为常用药用辅料，对机体无毒无刺激性。
将葛根总黄酮与固体分散辅料制成固体分散体，使葛根总黄酮与固体分散辅料分子形成有序排列或相互发生作用，可提高葛根总黄酮的脂溶性和水溶性，增加对生物膜(类脂膜)的通透性，即可改善葛根总黄酮对胃肠粘膜的吸收。


图1为葛根总黄酮胶囊的释放行为具体体实施方式实施例一葛根总黄酮颗粒剂1、取野葛粗粉2kg，加60％乙醇20L浸润，然后热回流提取3次，每次2小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至无醇味，加水稀释至10L，在60℃下，搅拌加入1％澄清剂B溶液300mL，每30分钟间隔搅拌一次，2小时后，同样方法加入0.5％澄清剂A溶液300mL，加料后60分钟再搅拌一次，2小时后，粗过滤，再以高速离心机进行液固分离，取澄清液备用。将上述澄清液通入大孔树脂柱中(柱径10mm，装有4L树脂)，葛根总黄酮将有效地被吸附在树脂内，先用5-10L水洗至流出液无颜色，再用15L 50％的乙醇解吸，吸附、洗涤、解吸的流速为0.5倍床体积每小时。解吸液经浓缩、干燥、粉碎即得葛根总黄酮提取物，所得提取物含葛根素51％。
2、取上述方法制得的葛根总黄酮与大豆卵磷脂按重量比1∶1比例，在50℃回流搅拌条件下使溶于10倍无水乙醇中，反应60min以后，将乙醇蒸干，60℃真空干燥10小时研磨过120目筛，即制得葛根总黄酮固体分散体。
3、取上述方法制得的葛根总黄酮固体分散体150g与600g微粉硅胶、1500g乳糖、600g淀粉混匀；又取50％乙醇1000g和180g聚山梨酯-80，混匀，加入上述将混合物中，混匀，然后用70％糖浆200g做粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥6小时，过20目筛整粒，比色法测定颗粒中葛根总黄酮的含量，加入滑石粉3g，按每袋含300mg葛根总黄酮装封得葛根总黄酮颗粒剂。
实施例二葛根总黄酮片剂如实施例一所述，不同的是将得到的葛根总黄酮颗粒剂按每片含100mg葛根总黄酮压制成片剂。
实施例三葛根总黄酮胶囊剂如实施例一所述，不同的是将得到的葛根总黄酮颗粒剂按每粒含100mg葛根总黄酮装入硬胶囊壳中制得葛根总黄酮胶囊。
实施例四葛根总黄酮软胶囊将实施例一步骤II所制得的葛根总黄酮固体分散体取100g，加入聚山梨酯-80，420g，聚乙二醇(分子量400)360g，1，2-丙二醇40g，水10g研磨120min，使全部过120目筛，静置过夜。将药液置于轧囊机的贮液槽中，与明胶浆800g(比例为，明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶1)一起，在47℃-48℃下压囊。冷风干燥24小时，无水乙醇洗涤，干燥，选粒即得葛根总黄酮软胶囊剂。
实施例五根据图1所示，葛根总黄酮胶囊的体外释放动力学测定体外释放的方法，按照中华人民共和国药典2000版转篮法测定。溶出介质为人工胃液(pH＝1.2)，温度37±0.5℃，转篮转速为100±1r/min。分别取如实施例3所述的葛根总黄酮胶囊及愈风宁心片(主要成分为葛根总黄酮)置转篮中，转篮接触介质开始记时，定时取样4mL，精密吸取0.4mL置5mL容量瓶中，加水至刻度，摇匀。于波长250nm处测定吸光度。结果如图1所示葛根总黄酮胶囊30min释放为66.32％，10h释放96.57％，而愈风宁心片30min药物释放为25.68％，10h释放为72.30％，可见，愈风宁心片药物释放不完全，而通过葛根总黄酮固体分散体制成的葛根总黄酮胶囊在药物释放性能有很好的改善。
实施例六葛根总黄酮固体分散体对卵巢切除后小鼠股骨重量的影响8周龄的雌性小鼠40只，随机分为4组，每组10只，分别设为假手术组、卵巢切除模型对照组(OVX)，OVX+5％葛根总黄酮提取物组、OVX+10％葛根总黄酮固体分散体组。在1％戊巴比妥麻醉和无菌操作下，除假手术组未切除卵巢施行假手术外，其它各组均切除小鼠双侧卵巢，造成由雌激素缺乏而引起的实验性骨质疏松症。术后，假手术组和OVX组给予普通饲料，OVX+5％葛根总黄酮提取物组给予含有如实施例1步骤I所制备的葛根总黄酮提取物5％的饲料、OVX+10％葛根总黄酮固体分散体组给予含有如实施例1步骤II所制备的葛根总黄酮固体分散体10％的饲料(相当于含有葛根总黄酮5％)。饲养4周。麻醉下心脏取血死亡后，取出右侧股骨，剔净付着肌肉等软组织，置70％酒精浸泡后，干燥，秤取其重量。结果如下卵巢切除后股骨重量显著降低，OVX+5％葛根总黄酮提取物组完全抑制了卵巢切除所致的骨重减少；OVX+10％葛根总黄酮固体分散体组不仅完全抑制了卵巢切除引起的骨重减少，而且比假手术组的骨重还大，说明葛根总黄酮固体分散体不仅能够抑制雌激素缺乏所致的骨重减少，并能够增加骨重(表1)。综上所述，葛根总黄酮提取物可用于预防和治疗骨质疏松症，而将其制成固体分散体后，不仅作用加强，而且可用来增强骨质。
表1葛根总黄酮固体分散体对卵巢切除后小鼠股骨重量的影响



本发明提供一种葛根总黄酮口服制剂的制备方法及其葛根总黄酮口服制剂。它以粉葛、野葛、柴葛、蝙蝠葛、峨嵋葛等葛属植物取其一为原料通过水和有机溶剂提取，然后经浓缩、沉降、纯化得葛根总黄酮；其葛根总黄酮固体分散体制备为在葛根总黄酮中加入溶剂，加入固体分散辅料使其搅拌混合，然后分离溶剂得葛根总黄酮固体分散体；并根据制剂剂型的要求在葛根总黄酮固体分散体中加入其他辅料制成各种口服制剂。一种葛根总黄酮口服制剂，其特征在于它由葛根总黄酮固体分散体和固体分散辅料组成，葛根总黄酮∶辅料＝100∶2－1000(重量)。它提高口服制剂的吸收量，将能够提高疗效、减小服用剂量。应用于治疗冠心病、心绞痛等与心脑血管循环有关的疾病以及视网膜动脉、静脉阻塞、突发性耳聋等疾病。