专利名称：清开灵大输液制剂及其制备方法 由古方安宫牛黄丸经拆方减味研制而成的清开灵系列制剂，目前已有清开灵注射液、清开灵粉针剂、清开灵口服液、清开灵颗粒剂等多种剂型，临床上以小针剂的清开灵注射液最为常用。清开灵注射液具有清热解毒、镇静安神之功效，主治急、慢性肝炎、重感冒、高烧等症。1995年被中华人民共和国卫生部列为基本药物，同时被指定为二十种急救临床药品之一。但是，清开灵注射液在临床应用中也存在如下不足1、清开灵注射液的药物成分中含有在可见光下不稳定的绿原酸等，由于小针剂中药物高度分散使其感光面增加，从而使清开灵注射液易变质，稳定性差。2、中药小针剂澄明度容易出现问题，产品质量难以控制。3、由于清开灵制剂在临床中常需要大剂量使用，而采取清开灵小针剂抽取注入葡萄糖或氯化钠得到清开灵大输液剂的方法，其中间环节容易造成交叉感染，用药安全难以保障，而且也增加医护人员的工作量。因此，直接制备出清开灵大输液制剂供临床使用很有必要。
针对上述问题，本发明的目的是提供一种适合于大剂量临床用药的清开灵大输液制剂及其制备方法。为实现上述目的，本发明采取以下技术方案一种清开灵大输液制剂，它由以下重量份数的物质及常规药物溶剂制备而成胆酸1.2～2.0份，猪脱氧胆酸1.4～2.4份，水牛角9～16份，黄芩苷1.8～3.2份，珍珠母18～32份，栀子9～16份，板蓝根75～125份，金银花23～38份；所述清开灵大输液制剂采取以下方法制备而成1)分别煎煮金银花、板蓝根、栀子，然后分别过滤、合并其煎煮后的滤液，并对滤液进行浓缩、醇沉、冷藏、过滤，回收乙醇，分别得到金银花提取液、板蓝根提取液和栀子提取液；2)将水牛角用氢氧化钡溶液、珍珠母用浓硫酸溶液分别水解，然后分别过滤水解液，合并其滤液并调节滤液pH值，再对合并后的滤液进行过滤、醇沉、冷藏，再过滤，滤液回收乙醇，得到水牛角和珍珠母的混合水解液；3)将水牛角和珍珠母混合水解液、板蓝根提取液和栀子提取液三者混合，然后加入胆酸和猪脱氧胆酸，混匀，再加乙醇，调节混合溶液的pH值，再经过冷藏，过滤，滤液回收乙醇；4)将黄芩苷用注射用水溶解，调节溶解液的pH值，然后兑入金银花提取液，得银黄液；5)将步骤3)所得溶液与银黄液混匀，加入注射用氯化钠溶液或葡萄糖溶液或葡萄糖氯化钠溶液，再经活性炭处理后，冷藏，过滤；6)将步骤5)所得溶液用纳滤膜过滤，灌封，灭菌，即得清开灵大输液制剂。一种制备清开灵大输液制剂的方法，包括以下步骤1)取金银花23～38重量份数、板蓝根75～125重量份数和栀子9～16重量份数，分别制取其提取液，过程如下分别煎煮金银花、板蓝根、栀子，然后分别过滤、合并其煎煮后的滤液，并对滤液进行浓缩、醇沉、冷藏、过滤，回收乙醇，分别得到金银花提取液、板蓝根提取液和栀子提取液；2)将9～16重量份数的水牛角用氢氧化钡溶液、18～32重量份数的珍珠母用浓硫酸溶液分别水解，然后分别过滤水解液，合并其滤液并调节滤液pH值，再对合并后的滤液进行过滤、醇沉、冷藏，再过滤，滤液回收乙醇，得到水牛角和珍珠母的混合水解液；3)将水牛角和珍珠母混合水解液、板蓝根提取液和栀子提取液三者混合，然后加入1.2～2.0重量份数的胆酸和1.4～2.4重量份数的猪脱氧胆酸，混匀，再加乙醇，调节混合溶液的pH值，再经过冷藏，过滤，滤液回收乙醇；4)将1.8～3.2重量份数的黄芩苷用注射用水溶解，调节溶解液的pH值，然后兑入金银花提取液，得银黄液；5)将步骤3)所得溶液与银黄液混匀，加入注射用氯化钠溶液或葡萄糖溶液或葡萄糖氯化钠溶液，再经活性炭处理后，冷藏，过滤；6)将步骤5)所得溶液用纳滤膜过滤，灌封，灭菌，即得清开灵大输液制剂。在制备清开灵大输液制剂的方法中，所述分别煎煮金银花、板蓝根、栀子的过程是加水煎煮1～3次，金银花每次煎煮20～60分钟，板蓝根每次煎煮30～90分钟，栀子每次煎煮20～90分钟；所述水牛角、珍珠母分别水解的时间为4～10小时；所述水牛角和珍珠母的水解滤液合并后，其pH值为3～5；所述步骤3)的混合溶液中，加入乙醇至其含醇量为73～78％，其混合溶液的pH值为6～7；所述黄芩苷水溶液的pH值为7～9；所述纳滤膜的孔径为0.22μm。本发明制备清开灵大输液制剂的方法，操作简单。清开灵大输液制剂，解决了清开灵大剂量配制过程中容易出现的问题，避免了由小针剂抽取注入葡萄糖或氯化钠配制大输液的中间环节，从而杜绝了这一用药过程中的交叉污染，使污染几率几乎下降为零，从而提高了用药质量，保障了用药安全。同时因加大液体量克服了澄明度低、稳定性差的缺点。清开灵大输液制剂，具有澄明度好、稳定性高、使用方便等优点。经有关试验表明，本发明制备的清开灵大输液制剂，符合中国药典中关于药物制剂各项技术指标的规定；经20例临床志愿者试用后，显效率达100％，未见任何毒副作用与其它不良反应，并保持了原清开灵注射剂固有的效果，初步达到了本发明的预期目的。本发明制备的清开灵大输液制剂，可制成清开灵葡萄糖大输液、氯化钠大输液等多种规格，医护人员可根据病人的情况直接选用。清开灵大输液制剂具有广阔的应用前景。
以下通过实施例详细说明本发明的具体内容。
实施例1清开灵葡萄糖大输液制剂的制备(1)将金银花23g，栀子9g，板蓝根75g，分别加水煎煮两次，每次加水重量为药材重量的6～8倍，金银花每次煎煮20～60分钟，板蓝根每次煎煮30～90分钟，栀子每次煎煮20～90分钟。然后分别提取金银花、栀子、板蓝根的煎煮液，每次提取时间为1小时，分别合并每种药材的两次提取液，过滤，对滤液进行浓缩，浓缩后滤液的体积与每种药材原料的体积一致。然后加入乙醇至60％含醇量，冷藏24小时，再过滤，回收乙醇，分别得到金银花提取液，栀子提取液和板蓝根提取液。
(2)将水牛角9g，珍珠母18g，分别用氢氧化钡溶液和浓硫酸溶液水解8小时，然后过滤，合并其滤液，调节滤液pH值为3.5～4，再过滤，加乙醇至75％含醇量，过滤，回收乙醇，调节滤液pH值为7.0，冷藏，再过滤，得到水牛角和珍珠母的混合水解液。
(3)将黄芩苷1.8g用注射用水溶解，调节溶解液的pH值为7.5，然后兑入金银花提取液，过滤得到银黄液。
(4)将水牛角和珍珠母的混合水解液以及板蓝根提取液和栀子提取液三者混合，然后加入1.2g胆酸和1.4g猪脱氧胆酸，混匀，再加入乙醇至含醇量75％，调节混合溶液的pH值至中性，冷藏，过滤，回收滤液中乙醇，得到混合溶液。
(5)将步骤(4)制得的混合溶液与银黄液混匀，加入浓度为5～10％的注射用葡萄糖溶液至10L，再经0.1～0.2％活性炭加热搅拌30分钟，冷藏过滤，用孔径为0.22μm的纳滤膜再次过滤，将得到的淡黄色澄明液体灌封于100mL或250mL或500mL输液瓶中，在100℃的蒸汽中流通30分钟灭菌，经检验、包装即得清开灵葡萄糖大输液制剂。
实施例2清开灵葡萄糖大输液制剂的制备本实施例采用的原料中药材或其提取物的重量配比如下金银花38g，栀子16g，板蓝根125g，水牛角16g，珍珠母32g，黄芩苷3.2g，胆酸2.0g，猪脱氧胆酸2.4g。
本实施例制备方法的(1)～(4)步骤与实施例1相同，步骤(5)如下将上述步骤(4)制得的混合溶液与银黄液混匀，加入浓度为5～10％的注射用葡萄糖溶液至1L，再经0.1～0.2％活性炭加热搅拌30分钟，冷藏过滤，用孔径为0.22μm的纳滤膜再次过滤，将得到的淡黄色澄明液体灌封于100mL或250mL或500mL输液瓶中，在100℃的蒸汽中流通30分钟灭菌，经检验、包装即得清开灵葡萄糖大输液制剂。
实施例3清开灵氯化钠大输液制剂的制备本实施例采用的原料中药材或其提取物的重量配比如下金银花30g，栀子13g，板蓝根105g，水牛角13g，珍珠母25g，黄芩苷2.5g，胆酸1.6g，猪脱氧胆酸1.9g。
本实施例制备方法的(1)～(4)步骤与实施例1相同，步骤(5)如下将上述步骤(4)制得的混合溶液与银黄液混匀，加入浓度为0.9％的注射用氯化钠溶液至10L，再经0.1～0.2％活性炭加热搅拌30分钟，冷藏过滤，用孔径为0.22μm的纳滤膜再次过滤，将得到的淡黄色澄明液体灌封于100mL或250mL或500mL输液瓶中，在100℃的蒸汽中流通30分钟灭菌，经检验、包装即得清开灵氯化钠大输液制剂。
实施例4清开灵氯化钠大输液制剂的制备本实施例采用的原料中药材或其提取物的重量配比如下金银花26g，栀子11g，板蓝根95g，水牛角11g，珍珠母22g，黄芩苷2.2g，胆酸1.4g，猪脱氧胆酸1.6g。
本实施例制备方法的(1)～(4)步骤与实施例1相同，步骤(5)如下将上述步骤(4)制得的混合溶液与银黄液混匀，加入浓度为0.9％的注射用氯化钠溶液至1L，再经0.1～0.2％活性炭加热搅拌30分钟，冷藏过滤，用孔径为0.22μm的纳滤膜再次过滤，将得到的淡黄色澄明液体灌封于100mL或250mL或500mL输液瓶中，在100℃的蒸汽中流通30分钟灭菌，经检验、包装即得清开灵氯化钠大输液制剂。
实施例5清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂的制备本实施例采用的原料中药材或其提取物的重量配比如下金银花34g，栀子15g，板蓝根115g，水牛角15g，珍珠母29g，黄芩苷2.9g，胆酸1.8g，猪脱氧胆酸2.2g。
本实施例制备方法的(1)～(4)步骤与实施例1相同，步骤(5)如下将上述步骤(4)制得的混合溶液与银黄液混匀，加入含0.85％注射用氯化钠和5～10％葡萄糖的混合溶液至10L，再经0.1～0.2％活性炭加热搅拌30分钟，冷藏过滤，用孔径为0.22μm的纳滤膜再次过滤，将得到的淡黄色澄明液体灌封于100mL或250mL或500mL输液瓶中，在100℃的蒸汽中流通30分钟灭菌，经检验、包装即得清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂。
实施例6清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂的制备本实施例采用的原料中药材或其提取物的重量配比如下金银花38g，栀子16g，板蓝根125g，水牛角16g，珍珠母32g，黄芩苷3.2g，胆酸2.0g，猪脱氧胆酸2.4g。
本实施例制备方法的(1)～(4)步骤与实施例1相同，步骤(5)如下将上述步骤(4)制得的混合溶液与银黄液混匀，加入含0.85％注射用氯化钠和5～10％葡萄糖的混合溶液至1L，再经0.1～0.2％活性炭加热搅拌30分钟，冷藏过滤，用孔径为0.22μm的纳滤膜再次过滤，将得到的淡黄色澄明液体灌封于100mL或250mL或500mL输液瓶中，在100℃的蒸汽中流通30分钟灭菌，经检验、包装即得清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂。
实施例7清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂的稳定性试验将实施例5所制备的清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂，按照中国药典药物制剂稳定性试验指导原则进行稳定性试验，考察该制剂在加速试验条件下1、2、3、6月的稳定性，试验结果如表1所示。结果表明该制剂具有较好的稳定性，证明本发明制剂确实能解决现有技术中普通清开灵注射液所存在的问题。
表1


实施例8清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂的临床试验将实施例5所制备的清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂作为临床试验的药物制剂，从临床患者选取20例志愿者作为临床试验对象。
试验采取静脉输注方式，视病情轻重程度，每名患者每天输注清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂250-500毫升，连续输注1-3天，然后观察、诊断患者病症状况的变化和反应。20例临床患者的一般状况和试验结果如表2所示。
表2

试验结果表明，本实施例所采用的清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂，对20例临床患者的试用，总有效率为100％，并且未见任何毒副作用与其它不良反应，保持了原清开灵注射剂所固有的效果，初步达到了本发明的预期目的。


本发明涉及的是清开灵大输液制剂，它由以下重量份数的物质及常规药物溶剂制备而成胆酸1.2～2.0份，猪脱氧胆酸1.4～2.4份，水牛角9～16份，黄芩苷1.8～3.2份，珍珠母18～32份，栀子9～16份，板蓝根75～125份，金银花23～38份。本发明提供的制备清开灵大输液制剂的方法是，将板蓝根和栀子的提取液与水牛角和珍珠母混合水解液混合，再加入胆酸、猪脱氧胆酸、乙醇，混匀，冷藏，滤过，回收乙醇，加入黄芩苷与金银花提取液形成的银黄液，混匀，过滤；加入氯化钠溶液或葡萄糖溶液或葡萄糖氯化钠溶液，经活性炭处理，过滤，灌封，灭菌，得清开灵大输液制剂，它具有澄明度好、稳定性高、用药安全等优点，可制成多种规格大输液制剂，让医护人员根据病人情况直接选用，使用方便。