专利名称:2,5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗剂的制作方法2,5- 二取代的芳基磺酰胺CCR3拮抗剂相关申请的交叉参考本申请要求2009年4月22日提交的美国临时申请No. 61/171,775的优先权,在此引入该相关申请的全部公开内容作为参考。领域本文提供的是用于调控CCR3活性的2,5- 二取代的芳基磺酰胺及其药物组合物。 本文还提供的是它们用于治疗、预防或缓解CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。背景CC趋化因子受体3(CCR3)是一种七次跨膜G蛋白偶联受体,其与各种C-C趋化因子结合,包括嗜酸性粒细胞趋化因子(CCLll)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3(CCL26)、 MCP-3 (CCL7)、MCP-4 (CCL13)和RANTES (CCL5)。CCR3已知是一种在过敏性炎性细胞上表达的主要趋化因子受体,包括嗜红细胞、嗜碱细胞、肥大细胞和II型T辅助CD4+细胞 (Combadiere 等人,J. Biol. Chem. 1995,270,16491-16494 ;Post 等人,J. Immunol. 1995, 155,5299-5305)。嗜红细胞嗜红细胞牵连到多种过敏性疾病的发病机制,如支气管哮喘(Durham 和 Kay, Clin. Allergy 1985,15,411-418 ;Kroegel 等人,J. Allergy Clin. Immunol. 1994,93,725-734)、过敏性鼻炎(Durham, Clin. Exp. Allergy 1998,28 Suppl. 2, 11-16)、过敏性皮炎(Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999,104,S99-108)和嗜酸细胞性胃肠炎(Bischoff等人,Am. J. Gastro. 1999,94,3521-3529)。已经证明,活化的嗜红细胞释放主要碱性蛋白(MBP),其阻断神经上的抑制性M2胆碱受体(M2Rs),增加乙酰基胆碱释放, 加强迷走神经介导的支气管狭窄(Evans等人,J. Clin. Invest. 1997,100,2254-2262)。许多报告表明,CCR3在过敏性病症起着重要作用,例如,有报道说,在过敏性和非过敏性哮喘患者中,CCR3和其配体、嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子-2、RANTES和MCP-4的mRNA和蛋白水平均有增加(Ying等人,J. Immunol. 1999,99, 6321-6329)。也已经证明,在实验性哮喘的急性模型中,CCR3基因缺失损害嗜红细胞聚集(Humbles 等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002,99,1479-1484 ;Ma 等人,J. Clin. Invest. 2002,109,621-628 ;Pope 等人,J. Immunol. 2005,175,5341-5350 ;Fulkerson 等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006,103,16418-16423)。此外,有研究表明,CCR3 拮抗剂,如抗CCR3单克隆抗体,阻断CCR3配体结合到CCR3转染体或嗜红细胞,从而阻断C-C趋化因子诱导的嗜红细胞的趋化作用,如嗜酸性粒细胞趋化因子、RANTES或MCP-3 (Heath等人, J. Clin. Invest. 1997,99,178-184 ;Grimaldi 等人,J. Leukocyte Biol. 1999,65,846-853 ; Justice 等人,Am. J. Physiol. 2003,284,L168-L178)。因此,CCR3 拮抗剂潜在地用于治疗炎性疾病,如过敏性鼻炎和过敏性哮喘。此外,CCR3拮抗剂也潜在地用于阻断一些微生物造成的CCR3表达细胞感染,如HIV,因为CCR3已知是一些微生物的进入共受体。
本文提供的是一种式I的2,5- 二取代的芳基磺酰胺本文提供的是用于调控CCR3活性的2,5-二取代的芳基磺酰胺及其药物组合物。本文还提供的是它们用于治疗、预防或缓解CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。
2,5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗剂制作方法
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