专利名称：新的ccr5调节剂:苯并咪唑或苯并三唑的制作方法：本发明涉及具有药物活性的二环杂芳基衍生物，制备所述衍生物的方法，含有所述衍生物的药物组合物，和所述衍生物作为活性治疗剂的应用。具有药物活性的1-(哌啶-4-基)苯并咪唑衍生物公开于US3318900，WO97/40035，WO99/04794，WO99/36421，EP-A1-1069124和J.Med.Chem.(1978)21(11)1116-1120中。趋化因子是趋化细胞因子，其是由多种细胞释放的以将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性细胞、嗜碱细胞和嗜中性白细胞吸引到炎症位点上，并且还在免疫系统细胞的成熟中起作用。有两类趋化因子，C-X-C(α)和C-C(β)，这是根据前两个胱氨酸是由一个氨基酸隔开的(C-X-C)还是相邻的(C-C)来划分的。CCR5是β-细胞因子受体的实例。CCR5受体是在T-淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树状细胞、小神经胶质细胞和其它类型细胞上表达的。这些受体发现主要是“活化后可调节的、正常T-细胞表达并可能分泌的”(RANTES)几种趋化因子、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)MIP-1a和MIP-1b以及单核细胞趋化蛋白-2(MCP-2)并对它们起反应。这导致免疫系统细胞募集在疾病位点上。在许多疾病中，是表达CCR5的细胞直接或间接导致了组织损伤。因此，对于多种疾病，抑制这些细胞募集是有益的。CCR5还是HIV-1和其它病毒的共同受体，使得这些病毒能够进入细胞中。用CCR5拮抗剂阻断受体能保护细胞不被病毒感染。本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐 其中A是5、6或7元环，所述环分别包含4、5或6个碳原子和一个携带取代基R1的氮，A是饱和的或者包含一个内环双键；X-Y是N＝C(R5)或N＝N；J是N或CR2a；K是N或CR2b；L是N或CR2c；M是N或CR2d；条件是不超过2个J、K、L和M是N；R2a、R2b、R2c和R2d独立地为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、SH、S(O)pR6、NR7R8、SO2NR9R10、CONRO11R12、NR13SO2R14、NR15COR16、COR17、CO2R18、NR19CONR20R21、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基、C2-6链烯氧基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基或杂环基、或苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基、杂芳基(C1-4)烷氧基，其中上述任何苯基和杂芳基部分可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R1是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-8链烯基或C3-8炔基，所述基团分别任选被一个或多个下列基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷氧基(其自身可任选被杂环基或CONR62R63取代)、C3-7环烷基、NR22R23、C(O)R24、NR25SO2R26、NR27C(O)R28、SO2NR29R30、CONR31R32、NR33CONR34R35、S(O)mR64、杂环基、杂环基氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、9H-芴基(可任选被卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、苯基或苯基(C1-4)烷基取代)、9H-呫吨基(可任选被卤素、羟基、氰基、C2-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、苯基或苯基(C1-4)烷基取代)或二苯并(a，d)环庚三烯基(可任选被卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、苯基或苯基(C1-4)烷基取代)；R3、R3a、R4和R4a独立地为氢、C1-6烷基(可任选被羟基或烷氧基取代)、CO2R36或CONR37R38(其中R36、R37和R38独立地为氢或C1-6烷基)；R5是氢、C1-6烷基(可任选被氰基、羟基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、COR58、SO2NR58R59、C(O)NR75R76、NR74COR65、NR73SO2R66、NHC(O)NR67R72、NR68R69、SO2R77、C(O)R78、杂环基、苯基或杂芳基取代)、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、苯基、杂环基、杂芳基、OR79、SR79、CONR39R40、COR39、NR39R40(其中R39和R40独立地为氢、C1-6烷基(任选被C3-7环烷基、苯基或杂芳基取代)、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基或杂芳基；且R79是C1-6烷基(任选被C3-7环烷基、苯基或杂芳基取代)、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、苯基或杂芳基)、NR70SO2R71或NR70C(O)R71(其中R70、R73和R74独立地为氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或C3-6环烷基；且R71是C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基或杂芳基)；R64是烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R13、R15、R19、R25、R27、R33独立地为氢、C1-4烷基或苯基；R6、R14和R26独立地为烷基(任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或苯基取代)、苯基或杂芳基；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R12、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R58、R59、R67、R68、R69、R72、R75和R76独立地为氢或烷基(任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂环基、CONR60R61、或苯基(其自身可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)取代)、苯基或杂芳基；除非另有说明，否则上述芳基、苯基和杂芳基部分可任选被下列基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、S(O)qR41、NR42R43、SO2NR44R45、CONR46R47、NR48SO2R49、NR51COR52、COR53、CO2R54、NR55CONR56R57、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任意提及的上述苯基或杂芳基部分可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R48、R51和R55独立地为氢、C1-6烷基或苯基；R41、R49和R66独立地为烷基(可任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或苯基(其自身可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1- 4烷氧基取代)取代)、苯基或杂芳基；R42、R43、R44、R45、R46、R47、R52、R53、R54、R56、R57、R60、R61、R62、R63和R65独立地为氢或烷基(可任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或苯基(其自身可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)取代)、苯基或杂芳基；下列取代基对R7和R8、R9和R10、R11和R12、R20和R21、R22和R23、R29和R30、R31和R32、R34和R35、R37和R38、R39和R40、R42和R43、R44和R45、R46和R47、R56和R57、R58和R59、R75和R76、R67和R72、以及R68和R69可独立地连接以形成环，并且这样的环还可以包含氧、硫或氮原子；R77和R78独立地为N-连接的杂环基；其中对于任何具有环-N(H)-部分的上述杂环基，该-N(H)-部分可任选被C1-4烷基(其自身可任选被羟基取代)、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或SO2(C1-4烷基)取代；m、p和q独立地为0、1或2；环氮和/或硫原子可任选被氧化以形成N-氧化物和/或S-氧化物。一些本发明化合物可以以不同的异构形式存在(例如对映体、非对映体或几何异构体)。本发明包括所有这样的异构体及其任意比例的混合物。合适的盐包括酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐或乙酸盐。
本发明化合物可以作为溶剂化物(例如水合物)存在，并且本发明包括所有这样的溶剂化物。
烷基基团和部分呈直链或支链，并且是例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。除非另有说明，否则烷基优选含有1-6个碳原子、尤其是1-4个碳原子。
烷氧基烷基是例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙-1-基或2-乙氧基乙-1-基。
链烯基和炔基基团和部分是例如乙烯基、烯丙基或炔丙基。
环烷基是例如环丙基、环戊基或环己基。
酰基是例如被C1-6烷基取代或任选被苯基取代的羰基。
卤素包括氟、氯、溴和碘。卤素优选为氯或氟。
杂环基是包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族5或6元环。杂环基是例如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或四氢呋喃基。
杂芳基是包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族5或6元环。杂芳基是例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[b]呋喃基或苯并[b]噻唑基。
芳基是碳环芳族环系(例如苯基或萘基)。
苯基(C1-4烷基)是例如苄基或2-苯基乙-1-基。苯基(C1-4烷氧基)是例如苄氧基。杂芳基(C1-4烷基)是例如吡啶基甲基或嘧啶基甲基。杂芳基(C1-4烷氧基)是例如吡啶基甲氧基或嘧啶基甲氧基。
卤代烷基是例如CF3。卤代烷氧基是例如OCF3。
当R39和R40连接以形成环时，该环是例如哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基环。
环A是例如吡咯烷基、哌啶基(例如哌啶-4-基)、高哌啶基或1，2，3，6-四氢吡啶基。A优选为哌啶基(例如哌啶-4-基)。
在一个特别的方面，本发明提供了式(Ia)化合物 其中J、K、L、M、X、Y、R1、R3和R4如上所定义。
在另一个方面，本发明提供了式(Ib)或(Ic)化合物 其中R1、R2a、R2b和R5如上所定义。
在另一个方面，本发明提供了式(Ib’)或(Ic’)化合物 其中R1和R5如上所定义；且R2a’和R2b’的含义独立地选自上文所列出的关于R2a和R2b的含义。
在另一个方面，本发明提供了式(Id)化合物 其中R1是任选被上述取代基取代的C1-10烷基；R2a如上所定义；且R5是氢、C1-6烷基(可任选被C3-7环烷基、COR58、SO2NR58R59、苯基或杂芳基取代)、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、杂环基、杂芳基、OR79、SR79、CONR39R40、COR39或NR39R40(其中R58和R59独立地为氢或C1-4烷基；R39和R40独立地为氢、C1-6烷基(任选被C3-7环烷基、苯基或杂芳基取代)、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、苯基或杂芳基；R79是C1-6烷基(任选被C3-7环烷基、苯基或杂芳基取代)、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、苯基或杂芳基)；其中所述苯基和杂芳基可任选如上所述被取代。
在另一个方面，本发明提供了式(Id’)化合物 其中R1是任选被上述取代基取代的C1-10烷基；R2a’的含义独立地选自上文所列出的关于R2a的含义；且R5是氢、C1-6烷基(可任选被C3-7环烷基、COR58、SO2NR58R59、苯基或杂芳基取代)、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、杂环基、杂芳基、OR79、SR79、CONR39R40、COR39或NR39R40(其中R58和R59独立地为氢或C1-4烷基；R39和R40独立地为氢、C1-6烷基(任选被C3-7环烷基、苯基或杂芳基取代)、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、苯基或杂芳基；R79是C1-6烷基(任选被C3-7环烷基、苯基或杂芳基取代)、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、苯基或杂芳基)；其中所述苯基和杂芳基可任选如上所述被取代。
在另一个方面中，本发明提供了式(Ie)化合物 其中R1是任选被上述取代基取代的C1-10烷基。
在另一个方面中，本发明提供了式(If)化合物 其中R79是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或杂芳基；M1是一个键、C(O)、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NH；且M2是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或杂芳基；所述苯基和杂芳基可任选如上所述被取代。
在另一个方面中，本发明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中J是CR2a；K是CR2b；L是CR2c；且M是N或CR2d。
在另一个方面中，本发明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中X-Y是N＝C(R5)。
在另一个方面中，本发明提供了式(Ib)化合物或其可药用盐，其中R2a和R2b独立地为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、SH、S(O)pR6、NR7R8、SO2NR9R10、CONR11R12、NR13SO2R14、NR15COR16、COR17、CO2R18、NR19CONR20R21、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基、C2-6链烯氧基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基或杂环基、或苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基，其中上述任何苯基和杂芳基部分可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R1是2，4，6-三甲氧基苄基、2，4-二甲氧基-6-羟基苄基、3-(4-二甲基氨基苯基)丙-2-烯基、(1-苯基-2，5-二甲基吡咯-3-基)甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-R/S-苯基丁基、3-氰基-3，3-二苯基丙基、3-氰基-3-苯基丙基、4-(N-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丁基、4-(N-甲基苯甲酰氨基)-3-苯基丁基或3，3-二苯基丙基；R5是氢、C1-6烷基(可任选被氰基、羟基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、COR58、SO2NR58R59、C(O)NR75R76、NR74COR65、NR73SO2R66、NHC(O)NR67R72、NR68R69、SO2R77、C(O)R78、杂环基、苯基或杂芳基取代)、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、苯基、杂环基、杂芳基、OR79、SR79、CONR39R40、COR39、NR39R40(其中R39和R40独立地为氢、C1-6烷基(任选被C3-7环烷基、苯基或杂芳基取代)、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基或杂芳基；R79是C1-6烷基(任选被C3-7环烷基、苯基或杂芳基取代)、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、苯基或杂芳基)、NR70SO2R71或NR70C(O)R71(其中R70、R73和R74独立地为氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或C3-6环烷基；且R71是C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基或杂芳基)；R13、R15和R19独立地为氢、C1-6烷基或苯基；R6和R14独立地为烷基(任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或苯基取代)、苯基或杂芳基；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R17、R18、R20、R21、R58、R59、R67、R68、R69、R72、R75和R76独立地为氢或烷基(任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂环基、CONR60OR61、或苯基(其自身可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)取代)、苯基或杂芳基；除非另有说明，上述芳基、苯基和杂芳基部分可任选被下列基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、CO2R54、NR55CONR56R57、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任何提及的上述苯基和杂芳基部分可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R48、R51和R55独立地为氢、C1-6烷基或苯基；R41、R49和R66独立地为烷基(可任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或苯基(其自身可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)取代)、苯基或杂芳基；R42、R43、R44、R45、R46、R47、R52、R53、R54、R56、R57、R60、R61和R65独立地为氢或烷基(可任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或苯基(其自身可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)取代)、苯基或杂芳基；下列取代基对R7和R8、R9和R10、R11和R12、R20和R21、R37和R38、R39和R40、R42和R43、R44和R45、R46和R47、R56和R57、R58和R59、R75和R76、R67和R72、以及R68和R69可独立地连接以形成环，并且这样的环还可以包含氧、硫或氮原子；R77和R78独立地为N-连接的杂环基；其中对于任何具有环-N(H)-部分的上述杂环基，该-N(H)-部分可任选被C1-4烷基(其自身可任选被羟基取代)、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或SO2(C1-4烷基)取代；m、p和q独立地为0、1或2；环氮和/或硫原子可任选被氧化以形成N-氧化物和/或S-氧化物；条件是当R2a和R2b都是氢，且R5是氢或甲基时，R1不是2-苯基乙基。
在另一个方面中，本发明提供了式(Ib)化合物或其可药用盐，其中R2a和R2b独立地为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、SH、S(O)pR6、NR7R8、SO2NR9R10、CONR11R12、NR13SO2R14、NR15COR16、COR17、CO2R18、NR19CONR20R21、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基、C2-6链烯氧基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基或杂环基、或苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基、或杂芳基(C1-4)烷氧基，其中上述任何苯基和杂芳基部分可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-8链烯基或C3-8炔基，所述基团分别任选被一个或多个下列基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷氧基(其自身可任选被杂环基或CONR62R63取代)、C3-7环烷基、NR22R23、C(O)R24、NR25SO2R26、NR27C(O)R28、SO2NR29R30、CONR31R32、NR33CONR34R35、S(O)mR64、杂环基、杂环氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基；R5是氢；R64是烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R13、R15、R19、R25、R27、R33独立地为氢、C1-6烷基或苯基；R6、R14和R26独立地为烷基(任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或苯基取代)、苯基或杂芳基；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R28、R29、R30、R31、R32、R34和R35独立地为氢或烷基(任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂环基、CONR60OR61、或苯基(其自身可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)取代)、苯基或杂芳基；除非另有说明，否则上述芳基、苯基和杂芳基部分可任选被下列基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、S(O)qR41、NR42R43、SO2NR44R45、CONR46R47、NR48SO2R49、NR51COR52、COR53、CO2R54、NR55CONR56R57、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任何提及的上述苯基和杂芳基部分可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R48、R51和R55独立地为氢、C1-6烷基或苯基；R41和R49独立地为烷基(可任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或苯基(其自身可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)取代)、苯基或杂芳基；R42、R43、R44、R45、R46、R47、R52、R53、R54、R56、R57、R60、R61、R62和R63独立地为氢或烷基(可任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或苯基(其自身可任选被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)取代)、苯基或杂芳基；下列取代基对R7和R8、R9和R10、R11和R12、R20和R21、R22和R23、R29和R30、R31和R32、R34和R35、R37和R38、R42和R43、R44和R45、R46和R47、以及R56和R57可独立地连接以形成环，并且这样的环还可以包含氧、硫或氮原子；其中对于任何具有环-N(H)-部分的上述杂环基，该-N(H)-部分可任选被C1-4烷基(其自身可任选被羟基取代)、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或SO2(C1-4烷基)取代；m、p和q独立地为0、1或2；环氮和/或硫原子可任选被氧化以形成N-氧化物和/或S-氧化物；条件是当R2a和R2b都是氢时，R1不是甲基、苄基、被四氢邻苯二甲酰亚胺取代一次的C3-4亚烷基、3-(4-氟苯甲酰基)丙基、(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基或3-(2-氧代-3，6-二氢-4-甲基-6-(3，4-二氟苯基)-2H-嘧啶-1-基羰基氨基)丙基；并且条件是当R2a是5-氟，且R2b是氢时，R1不是2-(3-(4-氟苯基)-5-氨基噻唑-2-基)乙基。
在另一个方面中，本发明提供了如上所定义的化合物，其中R2a和R2b独立地为氢、卤素、OH、CN、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、SH、S(O)(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-4烷基)、SO2N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链烯氧基、C2-4炔基、C(O)(C1-4烷基)、SCF3、SO2CF3、苯基、杂环基或杂芳基；所述苯基和杂芳基可任选如上所述被取代。
在另一个方面中，本发明提供了如上所定义的化合物，其中R3和R4以及R3a和R4a(如果存在的话)都是氢。
在另一个方面中，本发明提供了如上所定义的化合物，其中R1是2，6-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4-二甲氧基-6-羟基苄基、3-(4-二甲基氨基苯基)丙-2-烯基、(1-苯基-2，5-二甲基吡咯-3-基)甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-R/S-苯基丁基、3-氰基-3，3-二苯基丙基、3-氰基-3-苯基丙基、4-(N-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丁基、4-(N-甲基苯甲酰氨基)-3-苯基丁基或3，3-二苯基丙基。
在另一个方面中，本发明提供了如上所定义的化合物，其中R1是3-R/S-苯基丁基、3-氰基-3，3-二苯基丙基、3-氰基-3-苯基丙基、4-(N-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丁基、4-(N-甲基苯甲酰氨基)-3-苯基丁基、或优选3，3-二苯基丙基。
在另一个方面中，本发明提供了式(Ig)化合物 其中X-Y是N＝CH或N＝N；R1是(CH2)rCHR’R”；R2a是氢或卤素(例如氟)；R2b是氢、卤素(例如氟或氯)、CF3、氰基或C1-4烷基(例如甲基)；R2c是氢、卤素(例如氟或氯)、或C1-4烷基(例如甲基)；R2d是氢或卤素(例如氯)；r是2或3；R’是任选被卤素(例如氯)取代的苯基；且R”是C1-4烷基(任选被N(C1-4烷基)SO2苯基单取代)或苯基。
在另一个方面中，R5是氢或C1-4烷基(例如甲基)。R5特别是氢。
在另一个方面中，本发明提供了式(Ih)化合物； 其中R1是CR80R81CR82R83R84；R84是OR85、NR86R87或CR88R89R90；R80、R81、R82、R83和R88独立地为氢或C1-4烷基(例如甲基)；R85、R87和R89是苯基或杂芳基；R86是氢、C1-4烷基、苯基、杂芳基、C(O)苯基或C(O)杂芳基；R90是C1-4烷基、苯基、杂芳基、杂环基、苯氧基、杂芳氧基、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)杂芳基、C3-7环烷基、CH2C(O)(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C1-6烷基)或NHC(O)O(C1-6烷基)；R2a、R2b、R2c和R2d独立地为氢、卤素、氰基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2；且R5是氢或C1-4烷基(例如甲基)，{R5尤其是氢}其中上述苯基和杂芳基基团和部分可任选被卤素(尤其是氯或氟)或CF3取代。
在另一个方面中，本发明提供了如上所定义的化合物，其中R1是CR80R81CR82R83R84；R84是OR85、NR86R87或CR88R89R90；R80、R81、R82、R83和R88独立地为氢或C1-4烷基(例如甲基)；R85、R87和R89是苯基或杂芳基；R86是氢、C1-4烷基、苯基、杂芳基、C(O)苯基或C(O)杂芳基；且R90是C1-4烷基、苯基、杂芳基、杂环基、苯氧基、杂芳氧基、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)杂芳基、C3-7环烷基、CH2C(O)(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)；其中上述苯基和杂芳基基团和部分可任选被卤素(尤其是氯或氟)或CF3取代。
在另一个方面中，本发明提供了式(Ih)化合物，其中R84是CR88R89R90。
在另一个方面中，R2a、R2b、R2c和R2d当中有三个基团是氢，另一个是S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2。在另一个方面中，R2a、R2c和R2d都是氢，且R2b是S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2{R2b尤其是S(O)2(C1-4烷基)例如S(O)2CH3}。
在另一个方面中，本发明提供了式(I)或(Ia)化合物，其中J、L和M如上所定义；K是CR2b；且R2b是S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2{R2b尤其是S(O)2(C1-4烷基)例如S(O)2CH3}。
在另一个方面中，本发明提供了式(Ij)化合物 其中R89和R90如上所定义。
当R1是3-苯基丁基时，其优选呈S-异构体形式。
下文的实施例和表格中提供了本发明化合物的实例。
表I表I涉及式(Ij)化合物
其中R89和R90如下表中所定义。
本发明化合物可通过将化学领域公开的方法作改进来制得。例如，式(Ib)、(Ic)、(Ig)、(Ih)和(Ik)化合物可按照反应方案1和2中显示的反应路线制得，其中的试剂如下i.原料可通过将EP309422中描述的反应路线作改进来制得；氟硝基苯或氯硝基苯ii.阮内镍氢化iii.烷基原甲酸酯iv.氢化(例如在披钯碳催化剂存在下用氢气氢化)v.将醛还原胺化或用R”L烷基化(其中L是离去基团)vi.Boc氯或酸酐vii.氢化(例如在披钯碳催化剂存在下用氢气氢化)viii.将醛还原胺化或用R”L烷基化(其中L是离去基团)ix.三氟乙酸x.氟硝基苯或氯硝基苯xi.阮内镍氢化xii.烷基原甲酸酯或者，其中A是哌啶的式(I)化合物可这样制得首先将式(II)化合物还原
然后将所形成的产物环化(例如在NaNO2和稀盐酸存在下于0-5℃环化以生成三唑环；或者在回流的甲苯中于R5CO2H存在下环化，以制得咪唑环。)式(II)化合物可通过在碱存在下将式(III)化合物 其中LG是离去基团(例如氯)，与式(IV)化合物偶联。 式(III)化合物可通过将各自的氯杂芳基或各自的氯杂芳基N-氧化物硝化(然后还原以除去N-氧化物)来制得；或者通过将氧代硝基杂芳基(例如3-硝基吡啶-4-酮)氯化而制得。
或者，其中A是哌啶的式(I)化合物可通过在碱存在下将式(V)化合物 与式(VI)化合物偶联来制得 其中LG是离去基团例如氯、甲苯磺酰基或甲基磺酰基。
式(If)化合物可通过将式(VII)化合物烷基化或者还原胺化来制得 例如用式(IX)化合物烷基化 或者，式(I)化合物可这样制得制备式(VIII)化合物，例如按照反应方案3中描述的方法制备，然后如上所述将式(VIII)化合物环化。
其中A不是哌啶的式(I)化合物可通过改进文献方法或者通过改进上述方法来制得。
在另一个方面中，本发明提供了制备式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ij)化合物的方法。
许多本文定义的中间体是新的，它们作为本发明的另外的特征。
由于是CCR5受体的调节剂(例如激动剂、部分激动剂、相反激动剂或拮抗剂)，本发明化合物可用于预防或治疗炎性和免疫调控性病症和疾病，包括哮喘、过敏性疾病和移植物排斥以及自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、全身性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、多发性硬化、肾小球性肾炎和慢性堵塞性肺病(COPD，包括肺纤维变性)以及脑型疟。本发明化合物还可用于抑制病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))进入宿主细胞，并由此用于预防病毒(例如HIV)感染、治疗病毒(例如HIV)感染和预防和/或治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
依据本发明另一个特征，本发明提供了用于人或动物体的治疗方法中的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ij)化合物或其可药用盐。
依据本发明另一个特征，本发明提供了在需要这样的治疗的恒温动物例如人中调节CCR5受体的方法，包括给所述动物施用有效量的本发明化合物或其可药用盐。
本发明还提供了用作药物的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ij)化合物或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ij)化合物或其可药用盐在制备用于调节恒温动物例如人中CCR5受体的药物中的应用。
本发明还提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ij)化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中治疗下列疾病的药物中的应用哮喘、移植物排斥、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、全身性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化、肾小球性肾炎、慢性堵塞性肺病、脑型疟、人免疫缺陷病毒感染、和获得性免疫缺陷综合征。
本发明还提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ij)化合物或其可药用盐在制备用于在恒温动物例如人中治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗CCR5介导的疾病的方法，包括给需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ij)化合物或其可药用盐。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗类风湿性关节炎的方法，包括给需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ij)化合物或其可药用盐。
为了使用本发明化合物或其可药用盐以治疗包括人在内的哺乳动物、特别是调节CCR5受体，通常依据标准药物操作将其配制成药物组合物。
因此，在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，其中包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ij)化合物或其可药用盐和可药用稀释剂或载体。
对于需要治疗的病症，本发明药物组合物可以以标准方式施用，例如通过口服、直肠或非胃肠道给药来施用。对于这些目的，可通过本领域已知的方式配制成剂型例如片剂、胶囊、水或油溶液或悬浮液、(液体)乳剂、可分散的粉剂、栓剂、膏剂、霜剂、滴剂和无菌注射水或油溶液或悬浮液。
合适的本发明药物组合物是适于以单位剂型口服施用的那些，例如含有10mg-1g本发明化合物的片剂或胶囊。
在另一个方面中，本发明组合物是适于静脉内、皮下或肌内注射的那些。
每名患者可接受例如静脉内、皮下或肌内剂量的0.1mgkg-1-100mgkg-1本发明化合物、优选0.5mgkg-1-20mgkg-1本发明化合物，组合物每天施用1-4次。该静脉内、皮下和肌内剂量可通过快速大量注施。或者，静脉内剂量可通过在一定时间内连续输注来施用。或者，每名患者可接受大约等同于日非胃肠道剂量的日口服剂量，每天施用1-4次。
下面举例说明用于在人中治疗或预防的含有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ij)化合物或其可药用盐(在下文中称为化合物X)的代表性药物剂型(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
可使用缓冲剂、可药用助溶剂例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或络合剂例如羟基丙基β-环糊精来促进配制。
上述制剂可通过药物领域众所周知的常规方法制得。可通过常规手段给片剂(a)-(c)包上肠溶衣，例如提供邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣。
用下列非限制性实施例举例说明本发明，其中除非另有说明，否则(i)温度是以摄氏度(℃)给出的；操作是在室温，即18-25℃温度下进行的；(ii)有机溶液是用无水硫酸镁干燥的；溶剂蒸发是用旋转蒸发仪于减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)和最高达60℃的浴温下进行的；(iii)除非另有说明，否则色谱是指快速硅胶色谱；薄层色谱(TLC)是在硅胶板上进行的；其中“Bond EluTM”柱是指含有粒径为40微米的10g或20g二氧化硅的柱，二氧化硅包含在60ml一次性注射器中，并且是由多孔板支持的，得自Varian，Harbor City，California，USA，商品名为“Mega Bond Elut SI”。其中“IsoluteTMSCX柱”是指含有苯磺酸的柱(末端未封盖)，得自International SorbentTechnology Ltd.，1 st House，Duffryn Industial Estate.Ystrad Mynach.Hengoed.Mid Glamorgan，UK。
(iv)一般情况下，反应后进行TLC，并且反应时间仅是为了举例说明才给出的；(v)产率仅是为了举例说明才给出的，不是必须通过努力操作所达到的产率；如果需要更多物料，重复进行制备；(vi)在给出时，1H NMR数据是引用的，并且对于主要的诊断质子，以δ值形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)给出，是在300MHz测定的，除非另有说明，否则使用全氘DMSO(CD3SOCD3)作为溶剂；偶合常数(J)以Hz给出；(vii)化学符号具有其常用含义；使用SI单位和符号；(viii)溶剂比例是以体积百分比给出的；(ix)质谱(MS)是用标准质谱技术测定的值是作为m/z给出的，一般仅报告指出母质量的离子，并且除非另有说明，否则所引述的离子质量是阳离子质量—(M+H)+；(x)LCMS特征是用具有Gilson 233 XL进样器的一对Gilson 306泵和Waters ZMD4000质谱仪测定的。LC包含具有5微米粒径的水对称4.6×50柱C18。洗脱剂是A，含有0.05％甲酸的水，和B，含有0.05％甲酸的乙腈。洗脱梯度是在6分钟内从95％A到95％B。所指出的离子化是通过电子喷雾(ES)实现的；值是作为m/z给出的，一般仅报告指出母质量的离子，并且除非另有说明，否则所引述的离子质量是阳离子质量—(M+H)+；和(xi)使用下列缩写DMSO二甲亚砜；DMF N，N-二甲基甲酰胺；DCM 二氯甲烷；EEDQ2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉；EtOH乙醇EtOAc 乙酸乙酯M.pt. 熔点HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，′N′-四甲基脲六氟磷酸盐；和NMP N-甲基吡咯烷酮；实施例11-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]-苯并咪唑 将3-(R/S)-苯基丁醛(0.25ml，1.6mmol)加到1-(1H-哌啶-4-基)苯并咪唑(方法A)(300mg，1.5mmol)在甲醇(10ml)内的溶液中，然后加入乙酸(1ml)。1小时后，用15分钟分批加三乙酰氧基硼氢化钠(474mg，2.2mmol)，并将该反应搅拌70小时。向该混合物中加入水(5ml)，并真空除去甲醇。将该溶液用水(60ml)稀释，并用EtOAc(3×70ml)分配。合并有机流分，用水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，获得了浅黄色油状物。通过二氧化硅色谱(MPLC)纯化，依次用EtOAc和4％EtOH/EtOAc洗脱，获得了本标题化合物，为树胶状物(350mg，1.05mmol)；
NMR1.2(d，3H)，1.7(q，2H)，2.0(m，6H)，2.2(m，2H)，2.8(m，1H)，2.95(m，2H)，4.3(m，1H)，7.2(m，7H)，7.6(t，2H)和8.3(s，1H)；MS334.实施例2 1-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯并咪唑将3，3-二苯基丙基溴(1.36g，5mmol)滴加到碳酸钾(688mg，5mmol)、叔丁基碘化铵(10mg)和1-(1H-哌啶-4-基)苯并咪唑(方法A)(500mg，2.49mmol)在DMF(15ml)内的悬浮液中。15小时后，将该混合物倒入50％盐水(30ml)中，并用EtOAc(2×50ml)萃取。将合并的有机萃取液用水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，并通过二氧化硅色谱(MPLC)纯化，依次用DCM/EtOAc(1∶1)和4％EtOH/EtOAc洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(550mg，1.4mmol)；M.pt.156-157℃；NMR2.0(m，6H)，2.25(m，4H)，2.95(m，2H)，4.0(t，1H)，4.3(m，1H)，7.2(m，12H)7.6(t，2H)和8.3(s，1H)；MS396.实施例3 1-[1-(3-{3，4-二氯苯基}-4-{N-甲基苯磺酰胺}丁基)-哌啶-4-基]苯并咪唑按照实施例2中所示的方法，除了使用1-溴-3-(3，4-二氯苯基)-4-(N-甲基苯磺酰胺)丁烷(方法G)(114mg，0.25mmol)、1-(1H-哌啶-4-基)苯并咪唑(方法A)(50mg，0.23mmol)、碳酸钾(127mg，0.92mmol)和DMF(7ml)，获得了本标题化合物，为固体(20mg，0.035mmol)；MS571。实施例4 5-氟-1-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯并咪唑将2-氨基-4-氟-1-N-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺(如下所述制得的)(40mg，0.12mmol)、原甲酸三甲酯(0.5ml，4.8mmol)和对甲苯磺酸一水合物(5mg，0.03mmol)的水溶液在100℃搅拌。2小时后，将该混合物冷却，并加入水(2ml)。将该溶液用DCM(2×3ml)分配，合并有机相，干燥(MgSO4)，并浓缩，获得了本标题化合物，为油状物，不用进一步纯化(27mg，0.08mmol)；NMR1.25(d，3H)，1.75(m，2H)，2.2(m，6H)，2.9(m，2H)，4.4(m，1H)，7.2(m，6H)，7.45(m，1H)，7.65(m，1H)和8.4(s，1H)；MS352.2-氨基-4-氟-1-N-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺将4-氨基-1-(3R/S-苯基丁基)哌啶(方法E)(500mg，1.45mmol)、2，5-二氟硝基苯(0.18ml.1.6mmol)和碳酸钾(600mg，4.4mmol)在DMSO(5ml)中的混合物于90℃加热。15小时后，将该混合物倒入冰上，并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，浓缩，通过Bond Elut色谱法纯化(依次用DCM和50％EtOAc/DCM洗脱)，获得了4-氟-2-硝基-1-N-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺，为树胶状物(280mg，0.75mmol)；NMR1.2(d，3H)，1.5(q，2H)，1.7(q，2H)，1.9(m，2H)，2.1(m，4H)，2.7(m，3H)，3.6(m，1H)，7.2(m，5H)，7.5(m，1H)和7.8(m，2H)；MS372.
向4-氟-2-硝基-1-N-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺(275mg，0.74mmol)在甲醇(5ml)内的搅拌溶液中加入浓盐酸(1ml)，然后加入氯化亚锡二水合物(300mg，1.3mmol)，并将该混合物加热至100℃。2小时后，再加入氯化亚锡二水合物(100mg)、甲醇(2ml)和浓盐酸(1ml)，并将该混合物加热至70℃。15小时后，再加入氯化亚锡二水合物(50mg)和甲醇(2ml)，并将该混合物继续在70℃加热。24小时后，将该反应混合物浓缩，并悬浮在水(50ml)中，并加入碳酸钾以中和该溶液。将该溶液用DCM(3×70ml)萃取，并将合并的萃取液干燥(MgSO4)，浓缩，通过Bond Elut色谱法纯化(依次用EtOAc和4％EtOH/EtOAc以及1％异丙基胺在4％EtOH/EtOAc中的混合物洗脱)，获得了2-氨基-4-氟-1-N-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺，为油状物(210mg，0.62mmol)；NMR；1.2(d，3H)，1.35(q，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，4H)，2.1(m，2H)，2.7(m，3H)，3.0(m，3H)，3.9(d，1H)，4.8(br s.2H)，6.1(m，1H)，6.3(m，2H)和7.2(m，5H)；MS342.实施例5-14使用适当原料(如下表所示)代替2，5-二氟硝基苯来重复实施例4中的操作，获得了在下表中描述的化合物。
++该终产物是在Bond ElutTM上纯化的，是依次用DCM、5％EtOH/DCM和10％EtOH/DCM洗脱的。实施例15 1-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯并三唑按照实施例2中所示的方法，除了使用3，3-二苯基丙基溴化物(570mg，2.1mmol)、4-苯并三唑-1-基-哌啶盐酸盐(250mg，1.05mmol)、碳酸钾(580mg，4.2mmol)和DMF(5ml)，获得了本标题化合物，为树胶状物(170mg，0.43mmol)；NMR2.2(m，9H)，3.0(m，2H)，4.0(m，2H)，4.8(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，9H)，7.5(t，1H)，7.8(d，1H)和8.05(d，1H)；MS397.实施例16 1-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯并三唑按照实施例2中所示的方法，除了使用3，3-二苯基丙基溴化物(570mg，2.1mmol)、4-(5-三氟甲基)苯并三唑-1-基-哌啶盐酸盐(321mg，1.05mmol)、碳酸钾(580mg，4.2mmol)和DMF(5ml)，获得了本标题化合物，为树胶状物(320mg，0.69mmol)；
NMR2.2(m，9H)，3.0(d，2H)，4.0(m，2H)，4.9(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，8H)，7.8(d，1H)，8.15(d，1H)和8.5(d，1H)；MS465.实施例17 1-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯并三唑按照实施例1中所示的方法，除了在甲醇(5ml)中使用3-(R/S)-苯基丁醛(0.18ml，1.2mmol)、4-苯并三唑-1-基-哌啶盐酸盐(250mg，1.1mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(334mg，1.6mmol)和乙酸(0.5ml)，获得了本标题化合物，为白色固体(210mg，0.63mmol)；NMR1.2(d，3H)，1.8(m，2H)，2.2(m，7H)，2.9(m，3H)，4.9(m，1H)，7.2(m，5H)，7.4(t，1H)，7.5(t，1H)，7.9(d，1H)和8.1(d，1H)；MS335.实施例18 1-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]-5-三氟甲基苯并三唑按照实施例1中所示的方法，除了在甲醇(5ml)中使用3-(R/S)-苯基丁醛(0.18ml，1.2mmol)、4-(5-三氟甲基)苯并三唑-1-基-哌啶盐酸盐(325mg，1.1mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(334mg，1.6mmol)和乙酸(0.5ml)，获得了本标题化合物，为树胶状物(180mg，0.48mmol)；NMR1.2(d，3H)，1.8(m，2H)，2.2(m，6H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，4.95(m，1H)，7.2(m，5H)，7.8(d，1H)，8.15(d，1H)和8.5(s，1H)；MS403.实施例19 1-[1-(3-氰基-3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯并咪唑将4-溴-2，2-二苯基丁腈(507mg，1.7mmol)滴加到碳酸钾(234mg，1.7mmol)、四丁基碘化铵(10mg)和1-(1H-哌啶-4-基)苯并咪唑(方法A)(170mg，0.85mmol)在DMF(10ml)内的悬浮液中，并将该反应混合物加热至90℃。15小时后，将该混合物倒入水(30ml)中，并用EtOAc(3×60ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，浓缩，通过二氧化硅色谱法纯化(中压液相色谱，MPLC)，依次用DCM和5％EtOH/DCM洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(70mg，0.17mmol)；M.pt.，172-173℃；NMR2.0(m，6H)，2.4(m，2H)，2.7(m，2H)，3.0(d，2H)，4.3(m，1H)，7.2(m，2H)，7.4(m，10H)，7.6(m，2H)和8.2(s，1H)；MS422.实施例20 2-甲基-1-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]-苯并咪唑向2-乙酰氨基-1-N-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺(方法P)(55mg，0.15mmol)在氯仿(5ml)内的溶液中加入五氯化磷(62mg，0.3mmol)，并将该混合物回流。3小时后，将该反应混合物冷却，并小心地加入水(15ml)，然后加入碳酸钾直至pH＞9。然后将该混合物用DCM(2×20ml)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，浓缩，并通过二氧化硅色谱法(MPLC)纯化，依次用DCM、2.5％EtOH/DCM和5％EtOH/DCM洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物(40mg，1.15mmol)；NMR1.2(d，3H)，1.8(m，4H)，2.05(m，2H)，2.3(m，4H)，2.6(s，3H)，2.75(m，1H)，2.9(m，2H)，4.2(m，1H)，7.1(m，3H)，7.3(m，4H)和7.5(m，2H)；MS348.实施例21 5-甲磺酰基-1-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]-苯并咪唑将2-氨基-4-甲磺酰基-1-N-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺(如下所述制得的)(390mg，0.97mmol)、原甲酸三甲酯(3ml)和对甲苯磺酸一水合物(15mg，0.09mmol)在100℃搅拌。2小时后，将该混合物冷却，并加入水(10ml)。将该溶液用DCM(3×30ml)分配，然后将有机相合并，干燥(MgSO4)，浓缩，获得了油状物，首先通过MPLC洗脱，依次用DCM和2.5％EtOH/DCM洗脱，然后通过色谱法纯化(20g二氧化硅Bond ElutTM)，依次用DCM、1.5％EtOH/DCM和3％EtOH/DCM洗脱，获得了本标题化合物，为橙色油状物(140mg，0.34mmol)；
NMR1.2(d，3H)，1.7(m，2H)，2.1(m，8H)，2.8(m，1H)，2.9(m，2H)，3.2(s，3H)，4.4(m，1H)，7.2(m，5H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.2(s，1H)和8.6(s，1H)；MS412.2-氨基-4-甲磺酰基-1-N-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺将4-氨基-1-(3R/S-苯基丁基)哌啶二-三氟乙酸盐(方法E)(1.15g，2.5mmol)、2-氟-5-甲磺酰基硝基苯(603mg，2.75mmol)和碳酸钾(1.04g，7.5mmol)在DMSO(10ml)中的混合物在90℃加热。3小时后，将该混合物倒入冰上，并用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，浓缩，通过Bond Elut色谱纯化(依次用DCM、25％EtOAc/DCM、50％EtOAc/DCM、75％EtOAc/DCM、和EtOAc洗脱)，获得了4-甲磺酰基-2-硝基-1-N-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺，为浅黄色油状物(790mg，1.8mmol)；NMR1.2(d，3H)，1.6(m，4H)，1.9(m，2H)，2.1(m，4H)，2.7(m，3H)，3.2(s.3H)，3.7(m，1H)，7.2(m，5H)，7.9(d，1H)，8.2(d，1H)和8.5(m，1H)；MS432.
向4-甲磺酰基-2-硝基-1-N-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺(780mg，1.81mmol)在甲醇(13ml)内的溶液中加入浓盐酸(2.5ml)，然后加入氯化亚锡二水合物(1.63g，7.2mmol)，并将该混合物加热至100℃。2小时后，将该反应混合物浓缩，悬浮在水(100ml)中，并加入碳酸钾以碱化该溶液。将该溶液用DCM(3×150ml)萃取，将合并的萃取液干燥(MgSO4)，浓缩，通过Bond Elut色谱纯化(依次用EtOAc、4％EtOH/EtOAc、和1％异丙基胺在4％EtOH/EtOAc中的混合物洗脱)，获得了本标题化合物，为浅棕色油状物(400mg，1mmol)；NMR1.2(m，3H)，1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，4H)，2.1(m，2H)，2.8(m，3H)，2.95(s，3H)，5.0(m，3H)，5.75(s，1H)，6.5(d，1H)，6.95(m，2H)和7.2(m，5H)；MS402.实施例22手性 5-甲磺酰基-1-[1-(3-S-苯基丁基)-哌啶-4-基]-苯并咪唑将2-氨基-4-甲磺酰基-1-N-[1-(3-S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺(如下所述制得的)(440mg，1.1mmol)、原甲酸三甲酯(3ml)和对甲苯磺酸一水合物(20mg，0.11mmol)的溶液在100℃搅拌。15小时后，将该混合物冷却，并加入水(10ml)。将该溶液用EtOAc(3×40ml)分配，然后将有机相合并，干燥(MgSO4)并浓缩，获得了本标题化合物，为橙色油状物(430mg，1.05mmol)；NMR1.2(d，3H)，1.7(m，2H)，2.1(m，8H)，2.8(m，1H)，3.0(m，2H)，3.2(s，3H)，4.45(br s，1H)，7.2(m，5H)，7.75(d，1H)，7.9(d，1H)，8.2(s，1H)和8.6(s，1H)；MS412.2-氨基-4-甲磺酰基-1-N-[1-(3-S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺将4-氨基-1-N-(3-S-苯基丁基)哌啶(方法M)(581mg，2.5mmol)、2-氟-5-甲磺酰基硝基苯(603mg，2.75mmol)和碳酸钾(1.04g，7.5mmol)在DMSO(10ml)中的混合物在90℃加热。3小时后，将该混合物倒入冰上，并过滤，将该黄色固体用水洗涤，干燥，获得了4-甲磺酰基-2-硝基-1-N-[1-(3-S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺，为黄色蜡状油状物(1.06g，2.5mmol)；NMR1.2(d，3H)，1.6(m，4H)，1.9(m，2H)，2.1(m，4H)，2.7(m，3H)，3.2(s，3H)，3.7(m，1H)，7.2(m，5H)，7.9(m，1H)，8.2(m，1H)和8.5(s，1H)；MS432.
向4-甲磺酰基-2-硝基-1-N-[1-(3-S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺(1.05g，2.44mmol)在甲醇(17ml)内的搅拌溶液中加入浓盐酸(3ml)，然后加入氯化亚锡二水合物(2.2g，9.8mmol)，并将该混合物在100℃加热。2小时后，将该混合物浓缩，并悬浮在水(100ml)中，加入碳酸钾以碱化该溶液。将该溶液用DCM(3×150ml)萃取，将合并的萃取液干燥(MgSO4)，浓缩，并通过Bond Elut色谱法纯化(依次用EtOAc、4％EtOH/EtOAc、和1％异丙基胺在4％EtOH/EtOAc中的混合物洗脱)，获得了标题化合物，为淡红色油状物(880mg，2.2mmol)；NMR1.2(d，3H)，1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，4H)，2.1(m，2H)，2.7(m，3H)，2.95(s，3H)，5.0(m，3H)，6.5(m，1H)，6.95(m，2H)和7.2(m，5H)；MS402.实施例23 5-甲磺酰基-1-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]-苯并咪唑将2-氨基-4-甲磺酰基-1-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯胺(如下所述制得的)(50mg，0.1mmol)、原甲酸三甲酯(0.7ml)和对甲苯磺酸一水合物(2mg，0.11mmol)的溶液在100℃搅拌。2.5小时后，将该混合物冷却，并加入水(10ml)。将该溶液用EtOAc(2×40ml)分配，然后将有机相合并，干燥(MgSO4)，并浓缩，获得了本标题化合物，为油状物(47mg，0.1mmol)；MS474。2-氨基-4-甲磺酰基-1-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯胺将4-氨基-1-N-(3，3-二苯基丙基)哌啶二-三氟乙酸盐(方法I)(500mg，0.96mmol)、2-氟-5-甲磺酰基硝基苯(380mg，1.47mmol)和碳酸钾(700mg，5.05mmol)在DMSO(4ml)中的混合物在90℃加热。15小时后，将该混合物倒入水中，并用EtOAc(2×30ml)萃取。将有机相萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，通过BondElutTM色谱纯化，获得了4-甲磺酰基-2-硝基-1-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯胺，为油状物(200mg，0.4mmol)；MS494。
向4-甲磺酰基-2-硝基-1-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯胺(200mg，0.4mmol)在甲醇(4ml)内的搅拌溶液中加入浓盐酸(1ml)，然后加入氯化亚锡二水合物(620mg)，并将该混合物加热至95℃。3小时后，将该反应混合物浓缩，悬浮在水(100ml)中，加入碳酸钾以碱化该溶液。将该溶液用EtOAc(150ml)萃取，将该乳液放置以分层。然后将该混合物经由硅藻土过滤，分离，干燥(MgSO4)，浓缩，并通过Bond ElutTM色谱纯化(用1％-7.5％EtOH在DCM中的溶液洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(50mg，0.11mmol)；MS464。实施例24 5-氰基-1-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]-苯并咪唑将2-氨基-4-氰基-1-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯胺(如下所述制得的)(60mg，0.15mmol)、原甲酸三甲酯(0.7ml)和对甲苯磺酸一水合物(2mg，0.11mmol)的溶液在100℃搅拌。2.5小时后，将该混合物冷却，并加入水(10ml)。将该溶液用EtOAc(2×40ml)分配，然后将有机相合并，干燥(MgSO4)，并浓缩，获得了本标题化合物，为油状物(58mg，0.15mmol)；MS421。2-氨基-4-氰基-1-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯胺将4-氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶二-三氟乙酸盐(方法I)(500mg，0.96mmol)、2-氯-3-硝基苄腈(373mg，2.04mmol)和碳酸钾(700mg，5.05mmol)在DMSO(4ml)中的混合物在90℃加热。15小时后，将该混合物倒入水中，并用EtOAc(2×30ml)萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，并通过Bond ElutTM色谱纯化，获得了4-氰基-2-硝基-1-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯胺，为油状物(300mg，0.68mmol)；MS442。
向4-氰基-2-硝基-1-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯胺(300mg，0.68mmol)在甲醇(4ml)内的搅拌溶液中加入浓盐酸(1ml)，然后加入氯化亚锡二水合物(620mg)，并将该混合物加热至95℃。3小时后，将该反应混合物浓缩，悬浮在水(100ml)中，加入碳酸钾以碱化该溶液。将该溶液用EtOAc(150ml)萃取，并将该乳液放置以分层。然后将该混合物经由硅藻土过滤，分离，干燥(MgSO4)，浓缩，并通过Bond ElutTM色谱纯化(使用1％-7.5％EtOH在DCM中的混合物洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(60mg，0.15mmol)；MS411。实施例25 7-氮杂-1-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]-苯并咪唑将2-氨基-5-氮杂-1-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯胺(如下所述制得的)(35mg，0.09mmol)、原甲酸三甲酯(0.7ml)和对甲苯磺酸一水合物(2mg，0.11mmol)的溶液在100℃搅拌。2.5小时后，将该混合物冷却，并加入(10ml)水。将该溶液用EtOAc(2×40ml)分配，将有机相合并，干燥(MgSO4)，浓缩，获得了本标题化合物，为油状物(21mg，0.05mmol)；MS397。2-氨基-6-氮杂-1-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯胺将4-氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶二-三氟乙酸盐(方法I)(500mg，0.96mmol)、2-氯-3-硝基吡啶(323mg，2.04mmol)和碳酸钾(700mg，5.05mmol)在DMSO(4ml)中的混合物在90℃加热。15小时后，将该混合物倒入水中，并用EtOAc(2×30ml)萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，并通过Bond ElutTM色谱纯化，获得了6-氮杂-2-硝基-1-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯胺，为油状物(350mg，0.84mmol)；MS417。
向6-氮杂-2-硝基-1-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]苯胺(350mg，0.84mmol)在甲醇(4ml)内的搅拌溶液中加入浓盐酸(1ml)，然后加入氯化亚锡二水合物(620mg)，并将该混合物加热至95℃。3小时后，将该反应混合物浓缩，悬浮在水(100ml)中，加入碳酸钾以碱化该溶液。将该溶液用EtOAc(150ml)萃取，并将该乳液放置以分层。然后将该混合物经由硅藻土过滤，分离，干燥(MgSO4)，浓缩，并通过Bond ElutTM色谱纯化(使用1％-7.5％EtOH在DCM中的混合物洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(35mg，0.09mmol)；MS387。实施例26 1-[2，4-二甲氧基-6-羟基苯基甲基)-哌啶-4-基]苯并咪唑向2，4-二甲氧基-6-羟基苯甲醛(1.8mg，10μM)在NMP(100μL)内的溶液中加入1-(1H-4-哌啶-4-基)苯并咪唑(方法A)(1.0mg，5μM)和二异丙基乙胺(1μL，5.5M)在NMP(100L)中的溶液。1.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.8mg，15μM)在乙腈NMP，1∶1(100μL)中的溶液。在室温16小时后，将该反应混合物浓缩，获得了通过LCMS确定的本标题化合物；MS368。实施例27-28使用合适的原料(如下所示)代替2，4-二甲氧基-6-羟基苯甲醛来重复实施例26中描述的操作，获得了在下表中描述的化合物。 方法A1-(1H-4-哌啶-4-基)苯并咪唑将1-[1-(苯基甲氧基羰基)-哌啶-4-基]苯并咪唑(方法B)(3.44g，9.7mmol)和10％披钯碳(250mg)在EtOH(150ml)中的悬浮液在氢气氛下(1atm)于室温搅拌。70小时后，将该混合物经由CeliterTM过滤，并浓缩，获得了棕色油状物。通过二氧化硅色谱法纯化残余物，用10％甲醇/DCM洗脱，获得了本标题化合物，为油状物(1.95g，9.7mmol)；NMR1.9(m，4H)，2.7(m，2H)，3.1(m，2H)，4.4(m，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)和8.3(s，1H)；MS202.方法B1-[1-(苯基甲氧基羰基)-哌啶-4-基]苯并咪唑将2-氨基-1-N-[1-(苯基甲氧基羰基)-哌啶-4-基]苯胺(方法C)(500mg，1.4mmol)、原甲酸三甲酯(1ml，9.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(30mg，0.16mmol)的溶液在100℃搅拌。2小时后，将该混合物冷却，并加入水(10ml)。将该溶液用EtOAc(3×20ml)分配，然后将有机相合并，用水洗涤(10ml)，干燥(MgSO4)并浓缩，获得了本标题化合物，为油状物，无需进一步纯化(410mg，1.2mmol)；NMR2.0(m，4H)，3.0(m，2H)，4.2(d，2H)，4.6(m，1H)，5.1(s，2H)，7.2(m，2H)，7.4(m，5H)，7.65(d，2H)和8.3(s，1H)；MS336.方法C2-氨基-1-N-[1-(苯基甲氢基羰基)-哌啶-4-基]苯胺向阮内镍(510mg)在THF(40ml)内的搅拌悬浮液中加入2-硝基-1-N-[1-(苯基甲氧基羰基)-哌啶-4-基]苯胺(方法D)(200mg，0.56mmol)，并将该混合物在氢气氛下(1大气压)搅拌。15小时后，将该混合物经由CeliteTM过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化(用25％EtOAc/DCM洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(50mg，0.15mmol)；NMR1.3(m，2H)，1.9(m，2H)，3.0(m，2H)，3.3(m，2H)，3.9(m，1H)，4.1(d，1H)，4.45(br s，2H)，5.05(s，2H)，6.4(m，4H)和7.3(m，5H)；MS326.方法D2-硝基-1-N-[1-(苯基甲氧基羰基)-哌啶-4-基]苯胺将2-氟硝基苯(3.52g，25mmol)、4-氨基-1-(苯基甲氧基羰基)哌啶+(4.0g，17mmol)和碳酸钾(2.64g，19mmol)在DMSO(25ml)中的悬浮液加热至100℃。5小时后，将该混合物倒入冰/水中，通过过滤收集所得黄色固体，并用水洗涤。将固体干燥，获得了本标题化合物，为黄色固体(5.69g，16mmol)；NMR1.6(m，2H)，2.1(d，2H)，3.1(t，2H)，3.7(m，1H)，4.1(d，2H)，5.2(s，2H)，6.7(t，1H)，6.9(d，1H)，7.3-7.5(m，6H)，8.1(d，1H)和8.2(dd，1H)；MS356.+ 化合物描述在EP-A-0309422中方法E4-氨基-1-(3R/S-苯基丁基)哌啶向4-叔丁氧基羰基氨基-1-(3R/S-苯基丁基)哌啶(方法F)(13.1g，39.5mmol)在DCM(150ml)内的溶液中滴加三氟乙酸(30ml)。15小时后，加入甲苯，将该反应混合物浓缩，获得了本标题化合物的三氟乙酸盐，为油状物(12.8g，27.8mmol)；MS233。方法F4-叔丁氧基羰基氨基-1-(3R/S-苯基丁基)哌啶向4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(45g，0.225mol)在甲醇(160ml)内的搅拌溶液中加入3-苯基丁醛(36.5ml，0.25mol)，然后加入乙酸(15ml)。1小时后，用30分钟分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(71.5g，0.34mol)[小心冒泡和放热]。15小时后，加入水(60ml)，并将该混合物浓缩以除去甲醇。加水(250ml)并将混合物用EtOAc(3×500ml)萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，获得了本标题化合物，为白色固体，用DCM/EtOAc进一步重结晶(54.1g，0.163mol)；M.pt.220-221℃；NMR1.2(m，3H)，1.4(s，9H)，1.7(m，2H)，2.0(m，6H)，2.8(m，4H)，3.3(m，2H)，7.0(br s，1H)，7.3(m，5H)；MS333.方法G1-溴-3-(3，4-二氯苯基)-4-(N-甲基苯磺酰胺)丁烷向3-(3，4-二氯苯基)-4-(N-甲基苯磺酰胺)丁-1-醇(如下所述制得的)(257mg，0.66mmol)在DCM(20ml)内的溶液中加入四溴化碳(232mg，0.7mmol)，然后加入三苯基膦(183mg，0.7mmol)。5小时后，将该溶液浓缩，然后通过Bond ElutTM色谱纯化(用二氯甲烷洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物，静置时固化(290mg，0.64mmol)；NMR2.07(m，1H)，2.38(m，1H)，2.69(s，3H)，3.06(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.17(m，1H)，3.40(m，2H)，7.07(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.40(d，1H)，7.55(m，3H)和7.77(d，2H).3-(3，4-二氯苯基)-4-(N-甲基苯磺酰胺)丁-1-醇将氢化钠(57.4g，60％油悬浮液，1.43mol)加到3L三颈烧瓶(装配有机械搅拌器、状针出口和冷凝器)中，并悬浮于THF(900ml)中。经由插管用1小时将3，4-二氯苯基乙腈(257g，1.38mol)在THF(400ml)中的溶液加到冰冷的烧瓶中。然后将该混合物在室温搅拌1.5小时，期间剧烈释放出气体。然后将该反应混合物以冰冷却，并在氮气氛下用30分钟经由聚四氟乙烯插管加入2-(2-溴乙基)氧基四氢吡喃(288.5g，1.38mol)。40小时后，将该反应混合物用氯化铵(10ml)骤冷，浓缩(以除去THF)，并加入水。用DCM萃取该混合物，并将有机萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩，并减压蒸馏(174℃，100毫托)，获得了油状物。通过快速柱色谱法纯化残余物(己烷到1∶1己烷∶DCM)，获得了2-(3-氰基-3-[3，4-二氯苯基]丙基)氧基四氢吡喃，为油状物(210g，0.67mol)。
将阮内镍(38g)置于不锈钢瓶中，加入EtOH(100ml)，然后加入2-(3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙基)氧基四氢吡喃(138g，0.44mol)在EtOH(1100ml)中的溶液，并加入浓氢氧化铵(600ml)。将该瓶在氢气氛下振摇(53psi)，当压力低于35psi时，给该瓶加压。24小时后，压力保持恒定，将该反应混合物经由CeliteTM过滤，并浓缩。加入水，将该混合物用DCM萃取，然后干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了2-(3-(3，4-二氯苯基)-4-氨基丁基)氧基四氢吡喃，为油状物(75g，0.24mol)。
向2-(3-[3.4-二氯苯基]-4-氨基丁基)氧基四氢吡喃(2g，6.3mmol)在DCM(50ml)内的搅拌溶液中加入三乙胺(1.3ml，9.4mmol)，然后加入苯磺酰氯(0.82ml，6.4mmol)。15小时后，将该反应混合物用DCM稀释，用盐酸(0.3M，50ml)、氢氧化钠(1M，20ml)、水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱纯化(用1∶1己烷/乙醚洗脱)，获得了2-(3-[3，4-二氯苯基]-4-(N-苯磺酰胺)丁基)氧基四氢吡喃，为油状物(3.02g，6.3mmol)；MS462。
将氢化钠(0.5g，60％油分散液，12.5mmol)用石油醚洗涤，并加入DMF(5ml)。然后经由插管加入2-(3-[3，4-二氯苯基]-4-(N-苯磺酰胺)丁基)氧基四氢吡喃(2.6g，5.7mmol)在DMF(15ml)中的溶液，放置并搅拌直至停止冒泡，这时一次性加入碘化钾(0.7ml，11.2mmol)。2小时后，向该反应混合物中滴加水以停止反应。加入盐酸(1M，13ml)和水(350ml)，并将该混合物用DCM(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了2-(3-[3，4-二氯苯基]-4-(N-甲基苯磺酰胺)丁基)氧基四氢吡喃，为油状物(2.6g，5.5mmol)。
2-(3-[3，4-二氯苯基]-4-[N-甲基苯磺酰胺]丁基)氧基四氢吡喃(3g，6mmol)在THF(100ml)和盐酸(1M，50ml)中的溶液。60小时后，将该溶液浓缩以除去THF，然后依次加入氢氧化钠(1M溶液，45ml)和饱和碳酸氢钠，并将该混合物用乙醚(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱纯化(使用4∶1乙醚己烷作为洗脱剂)，获得了3-(3，4-二氯苯基)-4-(N-甲基苯磺酰胺)丁-1-醇，为油状物(1.83g，4.7mmol)；MS387。方法H通过体外放射配体结合试验来评价化合物抑制RANTES结合的能力。由表达重组人CCR5受体的中国仓鼠卵巢细胞制备膜。将这些膜以0.1mM碘化的RANTES、闪烁亲近珠子以及不同浓度的本发明化合物在96-孔板中培养。通过闪烁计数测定结合到受体上的碘化RANTES的量。获得化合物的竞争性曲线，计算将结合的碘化RANTES置换50％的化合物的浓度(IC50)。所有实施例1-28化合物的IC50都低于50μM。方法I4-氨基-1-(3.3-二苯基丙基)哌啶向4-叔丁氧基羰基氨基-1-N-(3，3-二苯基丙基)哌啶(方法J)(10g，25mmol)在DCM(100ml)内的溶液中滴加入三氟乙酸(20ml)。3小时后，加入甲苯，将该反应混合物浓缩，获得了本标题化合物的二-三氟乙酸盐，为油状物(9.7g，19mmol)；MS295。方法J4-叔丁氧基羰基氨基-1-N-(3，3-二苯基丙基)哌啶向4-(Boc-氨基)哌啶(10g，50mmol)在乙腈(200ml)内的溶液中加入3，3-二苯基丙基溴(15.1g，55mmol)、叔丁基碘化铵(2g，5mmol)和碳酸钾(15g，100mmol)，并将该混合物回流。5小时后，将该反应混合物冷却，并倒入水中。将该溶液用EtOAc分配，并将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，并通过柱色谱纯化(含有1％三乙胺的甲苯EtOAc，1∶1)，获得了本标题化合物，为油状物(15.9g，40mmol)；MS395。方法K4-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-S-苯基-1-丁酰胺)哌啶向4-Boc-氨基哌啶(2.46g，12.3mmol)在DMF(30mL)内的溶液中加入HATU(4.67g，12.3mmol)、3-S-苯基-1-丁酸(2g，12.2mmol)和二异丙基乙胺(2.12mL)。将该反应混合物搅拌过夜，然后倒入水中，并萃取到乙酸乙酯内。用MgSO4干燥，浓缩，获得了本标题化合物，为白色固体(4.03g，11.6mmol)；NMR1.20(6H，m)，1.38(9H，s)，1.65(2H，m)，2.60(2H，m)，3.00(1H，m)，3.15(1H，q)，3.40(1H，m)，3.80(1H，d，宽)，4.20(1H，m)，6.80(1H，m)，7.18(1H，m)，7.24(4H，m)MS347，291(-BOC).方法L4-氨基-1-(3-S-苯基-1-丁酰胺)哌啶盐酸盐向乙酰氯(5mL)在甲醇(20mL)内的溶液中加入4-Boc-氨基-1-(3-S-苯基-1-丁酰胺)哌啶(方法K)(1g，3mmol)，并搅拌1小时。然后将溶剂蒸发，获得了本标题化合物，为白色固体(850mg，3mmol)；NMR1.20(3H，d)，1.35(2H，m)，1.41(1H，m)，1.89(2H，m)，3.0(5H，m)，3.90(1H，d)，4.30(1H，d)，7.10(1H，m)，7.20(4H，m)；MS247.方法M4-氨基-1-(3-S-苯基丁基)哌啶向4-氨基-1-(3-S-苯基-1-丁酰胺)哌啶(方法L)(850mg，3mmol)在THF(20mL)内的溶液中加入LiAIH4在THF中的溶液(10mL 1.0M溶液)，并将该混合物回流5小时。冷却并用氢氧化钠水溶液停止反应后，将该混合物过滤，并在水与乙酸乙酯之间分配。将合并的有机相干燥(MgSO4)，并蒸发，获得了本标题化合物，为白色固体(610mg，2.6mmol)；NMR1.20(4H，m)，1.60(4H，m)，1.89(2H，m)，2.10(2H，m)，2.43(1H，m)，2.70(4H，m)，7.10(3H，m)，7.20(2H，m)；MS233.方法N2-氨基-1-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺向2-硝基-1-N-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺(方法0)(765mg，2.16mmol)在乙醇(10ml)内的搅拌溶液中加入10％Pd/碳，并将该混合物在氢气氛下(1大气压)搅拌。5小时后，将该反应混合物经由CeliteTM过滤，浓缩，并通过Bond ElutTM色谱纯化(使用DCM、和2.5％-10％EtOH在DCM中的混合物洗脱)，获得了仍然含有杂质的油状物。然后在胺保留SCX柱上纯化该油状物，首先用甲醇洗脱，然后用2％氨水在甲醇中的溶液洗脱，获得了本标题化合物，为油状物(580mg，1.8mmol)；NMR1.2(d，3H)，1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，2.0(m，6H)，2.8(m，3H)，4.05(m，1H)，4.4(m，2H)，6.4(m，4H)和7.20(m，5H)；MS324.方法02-硝基-1-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺将4-氨基-1-(3R/S-苯基丁基)哌啶二-三氟乙酸盐(方法E)(1g，2.17mmol)、2-氟硝基苯(0.37ml，3.5mmol)和碳酸钾(1.2g，8.7mmol)在DMSO(10ml)中的混合物在90℃加热。2小时后，将该混合物倒入水中，并用EtOAc(3×200ml)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，获得了本标题化合物，为油状物(765mg，2.17mmol)；NMR1.2(d，3H)，1.5(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.2(m，4H)，2.7(m，4H)，3.6(m，1H)，6.75(t，1H)，7.20(m，6H)和7.4(m，2H)；MS354.方法P2-乙酰氨基-1-N-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺将2-氨基-1-N-[1-(3R/S-苯基丁基)-哌啶-4-基]苯胺(方法N)(80mg，0.25mmol)、乙酸(0.016ml，0.28mmol)和EEDQ(68mg，0.28mmol)在DCM(3ml)中的混合物搅拌。15小时后，将该混合物浓缩，并通过柱色谱纯化(依次用DCM、2.5％EtOH/DCM、5％EtOH/DCM、加入2％异丙基胺的5％EtOH/DCM洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(60mg，0.16mmol)；NMR1.15(d，3H)，1.4(m，2H)，1.7(q，2H)，2.0 (m，9H)，2.7(m，3H)，4.55(d，1H)，6.5(t，1H)，6.65(d，1H)，6.95(t，1H)，7.20(m，6H)和9.05(s，1H