专利名称：一种清开灵大输液制剂及其制备方法 由古方安宫牛黄丸经拆方减味研制而成的清开灵系列制剂，目前已有清开灵注射液、清开灵粉针剂、清开灵口服液、清开灵颗粒剂等多种剂型，临床上以小针剂的清开灵注射液最为常用。清开灵注射液具有清热解毒、镇静安神之功效，主治急、慢性肝炎、重感冒、高烧等症。1995年被中华人民共和国卫生部列为基本药物，同时被指定为二十种急救临床药品之一。但是，清开灵注射液在临床应用中也存在如下不足1、清开灵注射液的药物成分中含有在可见光下不稳定的绿原酸等，由于小针剂中药物高度分散使其感光面增加，从而使清开灵注射液易变质，稳定性差。2、中药小针剂澄明度容易出现问题，产品质量难以控制。3、由于清开灵制剂在临床中常需要大剂量使用，而采取清开灵小针剂抽取注入葡萄糖或氯化钠得到清开灵大输液剂的方法，其中间环节容易造成交叉感染，用药安全难以保障，而且也增加医护人员的工作量。因此，直接制备出清开灵大输液制剂供临床使用很有必要。另外，由于清开灵注射液的化学成分和制备工艺复杂，在临床应用中常有不良反应的报道。为了减小不良反应的发生，保证广大患者的用药安全，需要对清开灵注射液进行进一步精制。因此，研制清开灵大输液制剂的精制方法，在临床应用上具有重要的意义。
针对上述问题，本发明的目的是提供一种适合于大剂量临床用药的清开灵大输液制剂及其制备方法。为实现上述目的，本发明采取以下技术方案一种清开灵大输液制剂，由以下重量份数的物质及常规药物溶剂制备而成胆酸1.2～2.0份，猪脱氧胆酸1.4～2.4份，水牛角9～16份，黄芩苷1.8～3.2份，珍珠母18～32份以及由9～16份栀子制备的精制物、由75～125份板蓝根制备的精制物、由23～38份金银花制备的精制物；所述清开灵大输液制剂采取以下方法制备而成1)分别煎煮金银花、板蓝根、栀子，然后分别过滤、合并其煎煮后的滤液，并对滤液进行浓缩、醇沉、过滤，回收乙醇，再次对滤液进行浓缩，再分别通过苯乙烯型或交联聚苯乙烯型大孔树脂柱对浓缩后的滤液进行层析，层析后的滤液用洗脱液进行洗脱，然后收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，分别得到金银花精制物，板蓝根精制物，栀子精制物；2)将水牛角用氢氧化钡溶液、珍珠母用浓硫酸溶液分别水解，然后分别过滤水解液，合并其滤液并调节滤液pH值，再对合并后的滤液进行过滤、醇沉、冷藏，再过滤，滤液回收乙醇，得水牛角和珍珠母的混合水解液；3)将水牛角和珍珠母的混合水解液以及板蓝根精制物和栀子精制物三者混合后，加入胆酸和猪去氧胆酸，混匀，再加入乙醇，调节混合溶液的pH值，再经过冷藏，过滤，滤液回收乙醇；4)将黄芩苷用注射用水溶解，调节溶解液的pH值，然后兑入金银花精制物，得银黄液；5)将步骤3)所得溶液与银黄液混匀，再加入注射用氯化钠溶液或葡萄糖溶液或葡萄糖氯化钠溶液，然后经活性炭处理，冷藏，过滤；(6)将步骤5)所得溶液用纳滤膜过滤，灌封，灭菌，即得清开灵大输液制剂。一种制备清开灵大输液制剂的方法如下1)取金银花23～38重量份数、板蓝根75～125重量份数和栀子9～16重量份数，分别煎煮金银花、板蓝根、栀子，然后分别过滤、合并其煎煮后的滤液，并对滤液进行浓缩、醇沉、过滤，回收乙醇，再次对滤液进行浓缩，再分别通过苯乙烯型或交联聚苯乙烯型大孔树脂柱对浓缩后的滤液进行层析，层析后的滤液用洗脱液进行洗脱，然后收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，分别得到金银花精制物，板蓝根精制物，栀子精制物；2)将9～16重量份数的水牛角用氢氧化钡溶液、18～32重量份数的珍珠母用浓硫酸溶液分别水解，然后分别过滤水解液，合并其滤液并调节滤液pH值，再对合并后的滤液进行过滤、醇沉、冷藏，再过滤，滤液回收乙醇，得到水牛角和珍珠母的混合水解液；3)将水牛角和珍珠母的混合水解液以及板蓝根精制物和栀子精制物三者混合后，加入1.2～2.0重量份数的胆酸和1.4～2.4重量份数的猪去氧胆酸，混匀，再加入乙醇，调节混合溶液的pH值，再经过冷藏，过滤，滤液回收乙醇；4)将1.8～3.2重量份数的黄芩苷用注射用水溶解，调节溶解液的pH值，然后兑入金银花精制物，得银黄液；5)将步骤3)所得溶液与银黄液混匀，再加入注射用氯化钠溶液或葡萄糖溶液或葡萄糖氯化钠溶液，然后经活性炭处理，冷藏，过滤；(6)将步骤5)所得溶液用纳滤膜过滤，灌封，灭菌，即得清开灵大输液制剂。在制备清开灵大输液制剂的方法中，所述分别煎煮金银花、板蓝根、栀子的过程是加水煎煮1～3次，金银花每次煎煮20～60分钟，板蓝根每次煎煮30～90分钟，栀子每次煎煮20～90分钟；所述水牛角、珍珠母分别水解的时间为4～10小时；所述水牛角和珍珠母的水解滤液合并后，其pH值为3～5；所述步骤3)的混合溶液中，加入乙醇至其含醇量为73～78％，其混合溶液的pH值为6～7；所述黄芩苷水溶液的pH值为7～9。在制备清开灵大输液制剂的方法中，所述对层析后的滤液进行洗脱的洗脱液为水或乙醇∶水＝90∶10的溶液。
在制备清开灵大输液制剂的方法中，所述收集金银花洗脱液是收集环烯醚萜苷类部分洗脱液。
在制备清开灵大输液制剂的方法中，所述收集板蓝根洗脱液是收集核苷类部分洗脱液。
在制备清开灵大输液制剂的方法中，所述收集栀子洗脱液是收集栀子苷部分洗脱液。
本发明制备清开灵大输液制剂的方法，操作简单。清开灵大输液制剂，解决了清开灵大剂量配制过程中容易出现的问题，避免了由小针剂抽取注入葡萄糖或氯化钠配制大输液的中间环节，从而杜绝了这一用药过程中的交叉污染，使污染几率几乎下降为零。另一方面，对栀子、板蓝根和金银花三种植物药材进行了精制，通过大孔树脂柱去除其中的大部分杂质，直接用有效组分入药，从而提高了用药质量，保障了用药安全。同时因加大液体量克服了澄明度低、稳定性差的缺点。清开灵大输液制剂，具有澄明度好、稳定性高、使用方便等优点。经有关试验表明，本发明制备的清开灵大输液制剂，符合中国药典中关于药物制剂各项技术指标的规定；经20例临床志愿者试用后，显效率达100％，未见任何毒副作用与其它不良反应，并保持了原清开灵注射剂固有的效果，初步达到了本发明的预期目的。本发明制备的清开灵大输液制剂，可制成清开灵葡萄糖大输液、氯化钠大输液等多种规格，医护人员可根据病人的情况直接选用。清开灵大输液制剂具有广阔的应用前景。

以下通过实施例详细说明本发明的具体内容。
实施例1清开灵葡萄糖大输液制剂的制备(1)将金银花23g，栀子9g，板蓝根75g，分别加水煎煮提取两次，每次加水重量为药材重量的6～8倍，每次提取时间为1小时，分别合并每种药材的提取液，过滤，对滤液进行浓缩，浓缩后滤液的体积与药材原料的体积一致，再加入乙醇至60％含醇量，然后冷藏24小时，再过滤，回收乙醇，浓缩。金银花、栀子、板蓝根提取液浓缩后分别上HPD100型、D201型、D101型大孔树脂柱层析，用乙醇和水的体积比为0∶100～90∶10的洗脱液洗脱，分别收集环烯醚萜苷、栀子苷、核苷洗脱部分，回收乙醇，浓缩后分别得到金银花精制物，栀子精制物和板蓝根精制物，冷藏备用。
(2)将水牛角9g，珍珠母18g，分别用氢氧化钡溶液和浓硫酸溶液水解8小时，过滤，合并其滤液，调节pH值为3.5～4，再过滤，加乙醇至75％含醇量，过滤，回收乙醇，调节pH值为7.0，冷藏，再过滤，得到水牛角和珍珠母混合水解液。
(3)将黄芩苷1.8g用注射用水溶解，调节溶解液的pH值为7.5，然后兑入金银花精制物，过滤得到银黄液。
(4)将水牛角和珍珠母混合水解液、板蓝根精制物和栀子精制物三者混合，然后加入1.2g胆酸和1.4g猪脱氧胆酸，混匀，再加入乙醇至含醇量75％，冷藏，过滤，回收滤液中乙醇，得到混合溶液。
(5)将上述步骤(4)制得的混合溶液与银黄液混匀，加入浓度为5～10％的注射用葡萄糖溶液至10L，再经0.1～0.2％活性炭加热搅拌30分钟，冷藏过滤，用孔径为0.22μm的纳滤膜再次过滤，将过滤得到的淡黄色澄明液体，灌封于100mL或250mL或500mL输液瓶中，在100℃的蒸汽中流通30分钟灭菌，经检验、包装即得清开灵葡萄糖大输液制剂。
实施例2清开灵葡萄糖大输液制剂的制备本实施例采用的原料中药材或其提取物的重量配比如下金银花38g，栀子16g，板蓝根125g，水牛角16g，珍珠母32g，黄芩苷3.2g，胆酸2.0g，猪脱氧胆酸2.4g。
本实施例制备过程的(1)～(4)步骤与实施例1相同；在步骤(5)中，将步骤(4)制得的混合溶液与银黄液混匀后，加入浓度为5～10％的注射用葡萄糖溶液至1L，以下步骤和内容与实施例1相同，制得清开灵葡萄糖大输液制剂。
实施例3清开灵氯化钠大输液制剂的制备本实施例采用的原料中药材或其提取物的重量配比如下金银花30g，栀子13g，板蓝根105g，水牛角13g，珍珠母25g，黄芩苷2.5g，胆酸1.6g，猪脱氧胆酸1.9g。
本实施例制备过程的(1)～(4)步骤与实施例1相同；在步骤(5)中，将步骤(4)制得的混合溶液与银黄液混匀，加入浓度为0.9％的注射用氯化钠溶液至10L，以下步骤和内容与实施例1相同，制得清开灵氯化钠大输液制剂。
实施例4清开灵氯化钠大输液制剂的制备本实施例采用的原料中药材或其提取物的重量配比如下金银花26g，栀子11g，板蓝根95g，水牛角11g，珍珠母22g，黄芩苷2.2g，胆酸1.4g，猪脱氧胆酸1.6g。
本实施例制备过程的(1)～(4)步骤与实施例1相同；在步骤(5)中，将步骤(4)制得的混合溶液与银黄液混匀，加入浓度为0.9％的注射用氯化钠溶液至1L，以下步骤和内容与实施例1相同，制得清开灵氯化钠大输液制剂。
实施例5清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂的制备本实施例采用的原料中药材或其提取物的重量配比如下金银花34g，栀子15g，板蓝根115g，水牛角15g，珍珠母29g，黄芩苷2.9g，胆酸1.8g，猪脱氧胆酸2.2g。
本实施例制备过程的(1)～(4)步骤与实施例1相同；在步骤(5)中，将步骤(4)制得的混合溶液与银黄液混匀，加入含0.85％氯化钠和5～10％葡萄糖的混合溶液至10L，以下步骤和内容与实施例1相同，制得清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂。
实施例6清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂的制备本实施例采用的原料中药材或其提取物的重量配比如下金银花38g，栀子16g，板蓝根125g，水牛角16g，珍珠母32g，黄芩苷3.2g，胆酸2.0g，猪脱氧胆酸2.4g。
本实施例制备过程的(1)～(4)步骤与实施例1相同；在步骤(5)中，将步骤(4)制得的混合溶液与银黄液混匀，加入含0.85％氯化钠和5～10％葡萄糖的混合溶液至1L，以下步骤和内容与实施例1相同，制得清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂。
实施例7清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂的稳定性试验将实施例5所制备的清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂，按照中国药典药物制剂稳定性试验指导原则进行稳定性试验，考察该制剂在加速试验条件下1、2、3、6月的稳定性，试验结果如表1所示。结果表明该制剂具有较好的稳定性，证明本发明制剂确实能解决现有技术中普通清开灵注射液所存在的问题。
表1


实施例8清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂的临床试验将实施例5所制备的清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂作为临床试验的药物制剂，从临床患者选取20例志愿者作为临床试验对象。
试验采取静脉输注方式，每名患者每天输注清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂250-500毫升，连续输注1-3天，然后观察、诊断患者病症状况的变化和反应。20例临床患者的一般状况和试验结果如表2所示。
表2


试验结果表明，本实施例所采用的清开灵葡萄糖氯化钠大输液制剂，对20例临床患者的试用，总有效率为100％，并且未见任何毒副作用与其它不良反应，保持了原清开灵注射剂所固有的效果，初步达到了本发明的预期目的。


本发明涉及一种清开灵大输液制剂，它由以下重量份数的物质及常规药物溶剂制备而成胆酸1.2～2.0份，猪脱氧胆酸1.4～2.4份，水牛角9～16份，黄芩苷1.8～3.2份，珍珠母18～32份以及由9～16份栀子制备的精制物、由75～125份板蓝根制备的精制物、由23～38份金银花制备的精制物。所述栀子、板蓝根或金银花的精制物，分别由栀子、板蓝根或金银花的提取液通过大孔树脂柱进行层析制取而成。本发明还公开了制备清开灵大输液制剂的方法。清开灵大输液制剂通过精制，去除了药材中的大部分杂质，具有澄明度好、稳定性高的优点，可直接将有效组分入药，提高了质量，保障了用药安全，使用方便。