具有药学活性的二取代三嗪衍生物制作方法_J·艾克霍夫专利（三嗪,药学,衍生物）-早鸽网

具有药学活性的二取代三嗪衍生物制作方法

专利名称

具有药学活性的二取代三嗪衍生物制作方法
发明者

J·艾克霍夫, P·努斯鲍默, G·鲁特尔, C·舒尔茨-法登雷希特, U·吕金, A·乔达斯, B·克列布尔
公开日

2013年2月13日
申请日期

2011年3月20日
优先权日

2010年3月22日
申请人

利德发现中心有限责任公司, 拜耳知识产权有限责任公司
文档编号

A61P35/00GK102933561SQ201180015060
关键字

三嗪药学衍生物活性取代具有
权利要求

1.具有通式(I)的化合物2.权利要求I的化合物，其中 R1表示R3 R43.权利要求I或2的化合物，其中4.权利要求I的化合物，其中5.权利要求I的化合物，其中6.权利要求I的化合物，其中所述化合物选自 3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、3-[ (4-(3, 5- 二氟-2-甲氧基苯基)-1，3, 5- 二嗪_2_基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-甲氧基-4-三氟甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(5-羟基甲基-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-乙氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2_苄氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 1-(3-{[4-(2-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺、 3_[ (4- (1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-((4-吡啶基)甲氧基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-(4-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(4_甲氧基吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(3_甲氧基吡啶-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-((吗啉-4-基)甲基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-((哌啶-I-基)甲基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-(环丙基氨基-甲基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯磺酰胺、 2-[3-((4-(2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]乙磺酰胺、 2-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]乙磺酰胺、 3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲酰胺、 6-[(4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2，3- 二氢-IH-吲哚-I-磺酰胺、外消旋-S_[3-((4-(2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]-N-乙氧羰基-S-甲基亚砜亚胺、 4-(2-甲氧基苯基)-N- (3-硝基苯基)-I，3，5-三嗪-2-胺、 3-[(4-(2-(4-氨基丁氧基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 N- (3-氨基苯基)-4- (2-甲氧基苯基)-I, 3，5-三嗪-2-胺、 N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]甲磺酰胺、 N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]丙磺酰胺、 N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]乙酰胺、 N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]-N’ -苯基脲、 3-[(4-(2-甲氧基-5-(甲基氨基甲基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 4-(2-甲氧基苯基)-N-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺、 [4-((3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)甲磺酰氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯、 N-(4-氨基丁基)-1-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]甲磺酰胺、 4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-[(4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 1-[3-({4-[4_氟-2-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺、 I-[3- ({4- [4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺、 I-(3-{[4-(2-氰基-4-氟苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺、 N-[5-氟-2-(4-{[3-(氨磺酰基甲基)苯基]氨基}_1，3，5-三嗪-2-基)苯基]乙酰胺、 I-[3-({4-[2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺、 I-(3-{[4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺、 I-(3-{[4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺、 4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1，3，5-三嗪-2-胺、 3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺三氟乙酸盐、 I-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐、 3-[(4-(4_氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺三氟乙酸盐、 3-[ (4-(2-节氧基苯基)-1，3，5-二嗪-2-基)氨基]苯甲横酸胺二氟乙酸盐、 3-[ (4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-二嗪-2-基)氨基]苯磺酰胺二氟乙酸盐7.权利要求1-6中任一项的化合物，其用作药学活性物质8.权利要求1-6中任一项定义的通式(I)化合物，其用于预防和/或治疗包括机会性疾病在内的感染性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风9.权利要求8的用途，其中所述增殖性疾病选自腺癌、脉络膜黑素瘤、急性白血病、听神经鞘瘤、壶腹癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胰腺癌、硬纤维瘤、膀胱癌、支气管癌、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、子宫体癌、CUP-综合征(原发部位不明癌)、结直肠癌、小肠癌、小肠肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮癌类、Ewing氏瘤、胃肠癌、胃癌、胆囊癌、胆囊癌症、子宫癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤、妇科肿瘤、耳鼻喉肿瘤、血液肿瘤、多毛细胞白血病、尿道癌、皮肤癌、皮肤睾丸癌、脑瘤(神经胶质瘤)、脑转移、睾丸癌、垂体肿瘤、类癌、卡波西肉瘤、喉癌、胚细胞瘤、骨癌、结直肠癌、头颈部肿瘤(耳鼻喉部的肿瘤)、结肠癌、颅咽管瘤、口癌(口腔内和唇上的癌症)、中枢神经系统癌症、肝癌、肝转移、白血病、睑瘤、肺癌、(霍奇金/非霍奇金)淋巴结癌、淋巴瘤、胃癌、恶性黑素瘤、恶性瘤形成、胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、直肠癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、霍奇金病、蕈样肉芽肿病、鼻癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肾细胞癌、少突神经胶质瘤、食管癌、溶骨性癌和成骨性癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、浆细胞瘤、前列腺癌、咽癌、直肠癌、视网膜母细胞瘤、阴道癌、甲状腺癌、Schneeberg病、食管癌、spinalioms、T-细胞淋巴瘤(蕈样肉芽肿病)、胸腺瘤、管癌、眼瘤、尿道癌、泌尿肿瘤、膀胱上皮癌、外阴癌、疣状、软组织肿瘤、软组织肉瘤、Wilm瘤、宫颈癌、舌癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌、原位小叶癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、间皮瘤、脑干胶质瘤、下丘脑胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、神经外胚层肿瘤、松果体瘤、子宫肉瘤、唾液腺癌、肛腺腺癌、肥大细胞瘤、骨盆瘤、输尿管瘤、遗传性乳头状肾癌、散发性乳头状肾癌、眼内黑素瘤、肝细胞癌(伴有或不伴有纤维板层变化的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)、混合型肝细胞胆管上皮癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、口腔癌、鳞状细胞癌、口黑瘤、艾滋病相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性组织细胞增多症、纤维肉瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤、平滑肌肉瘤、犬乳腺癌以及猫乳腺癌10.药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种权利要求1-6中任一项的化合物和至少一种药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂11.权利要求10的药物组合物，其还包含一种或多种其他抗肿瘤剂12.根据以下操作合成权利要求I中定义的通式(I)化合物的方法根据以下反应路线，使2，4- 二氯-1，3，5-三嗪与通式R1NH2的苯胺反应，从而得到2-芳基氨基-4-氯-1，3，5-三嗪，然后使其与通式R2-B (OR) 2的硼酸衍生物反应，从而获得通式(I)化合物，在通式R1NH2中，R1具有如权利要求I中定义的含义；并且在通式R2-B (OR)2中，R2具有如权利要求I中定义的含义，并且两个R基团各自独立地表示氢或具有1-10个碳原子的烷基链或具有3-12个碳原子的环烷基链，或者两个R基团一起表示衍生自频哪醇的残基

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专利名称：具有药学活性的二取代三嗪衍生物的制作方法具有药学活性的二取代三嗪衍生物本发明涉及二取代三嗪衍生物和/或其药学可接受的盐，这些衍生物作为药学活性物质特别是用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病、炎性和免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病的用途。另外，本发明涉及包含至少一种所述二取代三嗪衍生物和/或其药学可接受的盐的药物组合物。通过细胞周期引发传代的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族成员被视作具有吸引力的治疗靶标，对于癌症更是如此。控制其他过程例如转录和RNA加工的CDK家族成员迄今为止获得较少的关注，但越来越多的实验证据表明它们参与不同的病理过程。作为通用转录调节因子，CDK9是治疗诸如炎症、病毒复制(例如HIV、EBV和HCV)、癌症以及心脏肥大的治疗靶标。⑶K9通过将RNA聚合酶II和另外的调节因子磷酸化来调节转录，由此使得转录能够有效延伸。某些基因亚群特别是编码更新迅速的RNA或蛋白质的基因(例如炎症应答的即早基因、NF-K B 活化基因(Brasier 2008, CellCycle 7:17，2661-2666，Hargreaves 等人.(2009)Cell 138，129-145));以及抗凋亡基因(例如MCL-I和BcL_2家族成员)似乎对⑶K9抑制特别敏感。另外，已报导心肌细胞的肥大性生长与CDK9活化相关。另外，诸如人免疫缺陷病毒的病毒自动将⑶K9补充至新生RNA转录物以辅助它们的复制。抗凋亡基因的表达对⑶K9活性的依赖使其成为用于各种形式的白血病(例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病)以及实体瘤(例如前列腺癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌和膜腺癌)的具有吸引力的治疗祀标。另外，CDK9抑制剂在中风|旲型中具有活性(Osuga2000，PNAS 97(18):10254-10259)。综述参见Wang, 2009 (Trends in Pharmacological Sciences 29: 6，302-313)，和Kohoutek, 2009(Cell Division 2009,4:19)。本发明的目的是提供可用作药学活性物质特别是用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病、炎性疾病、免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病的化合物和/或其药学可接受的盐，以及包含作为药学活性成分的那些化合物和/或其药学可接受的盐中的至少一种的组合物。通过以下方式实现该目的独立权利要求I的化合物和/或它们的药学可接受的盐，用作药学活性物质的本发明化合物，独立权利要求7的本发明化合物用于制备预防和/或治疗包括机会性疾病在内的感染性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风的药物组合物的用途，本发明化合物作为蛋白激酶⑶K9抑制剂的用途。从从属权利要求、说明书、实施例和附图可中清楚地看出本发明的另外的有利特征、方面和细节。本发明的新的二取代三嗪化合物由通式(I)定义，本发明涉及二取代三嗪衍生物和/或其药学可接受的盐其中，R1是式(II)、式(III)或式(IV)这些衍生物作为药学活性物质特别是用于预防和/或治疗包括机会性疾病在内的感染性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风的用途，以及包含至少一种所述二取代三嗪和/或其药学可接受的盐的药物组合物。另外，本发明涉及所述二取代三嗪衍生物作为蛋白激酶抑制剂的用途。

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