新的吗啉代苯甲酰胺盐制作方法

S·贝里, D·索恩

2002年2月27日

2000年1月14日

1999年1月22日

阿斯特拉曾尼卡有限公司

A61P9/00GK1337956SQ00803010

甲酰胺 吗啉 代苯

1.式I化合物的药用盐或所述盐的溶剂化物，其中式I化合物为(R)-对映体，(S)-对映体或外消旋体 (I)条件是下列化合物除外(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(2S，3S)-酒石酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺苯磺酸盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺1，2-乙二磺酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺马来酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺硫酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺D-葡萄糖酸盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺琥珀酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺甲磺酸盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(S)-马来酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺柠檬酸二氢盐和(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺盐酸盐2.根据权利要求1的药用盐或所述盐的溶剂化物，其中式I化合物是(R)-对映体3.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺L-乳酸盐或其溶剂化物4.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺L-抗坏血酸盐或其溶剂化物5.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺水杨酸盐或其溶剂化物6.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺羟乙酸盐或其溶剂化物7.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺二氢溴酸盐或其溶剂化物8.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺单氢溴酸盐或其溶剂化物9.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺二盐酸盐或其溶剂化物10.一种药物制剂，含有治疗有效量的权利要求1-9之任一项的盐或其溶剂化物或所述盐和/或溶剂化物的组合为活性成分，任选结合稀释剂，赋形剂或惰性载体11.根据权利要求10的药物制剂，用于治疗5-羟基色胺介导的疾病12.根据权利要求10或11的药物制剂，用于治疗心境障碍，焦虑症，人格障碍，肥胖，厌食，贪食症，经前综合症，性障碍，酒精中毒，烟草滥用，孤独症，注意力缺陷，活动过强症，偏头痛，记忆障碍，病理性攻击，精神分裂症，内分泌疾病，中风，运动障碍，帕金森氏病，温度调节障碍，疼痛，高血压，尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制13.根据权利要求12的药物制剂，用于治疗严重抑郁症14.根据权利要求1-9之任一项定义的权利要求1的盐或溶剂化物，用于治疗15.根据权利要求14定义的权利要求1的盐或溶剂化物，用于治疗中枢神经系统疾病16.根据权利要求15定义的权利要求1的盐或溶剂化物，用于治疗心境障碍，焦虑症，人格障碍，肥胖，厌食，贪食症，经前综合症，性障碍，酒精中毒，烟草滥用，孤独症，注意力缺陷，活动过强症，偏头痛，记忆障碍，病理性攻击，精神分裂症，内分泌疾病，中风，运动障碍，帕金森氏病，温度调节障碍，疼痛，高血压17.根据权利要求16定义的权利要求1的盐或溶剂化物，用于治疗严重抑郁症18.根据权利要求14定义的权利要求1的盐或溶剂化物，用于治疗尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制19.根据权利要求14定义的权利要求1的盐或溶剂化物，用于治疗5-羟基色胺介导的疾病20.根据权利要求19定义的盐和溶剂化物，用作h5-HT1B拮抗剂21.权利要求1-9之任一项定义的盐或溶剂化物在生产用于治疗中枢神经系统疾病和/或尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制的药物中的用途22.根据权利要求21的盐或溶剂化物的用途，为在生产用于治疗心境障碍，焦虑症，人格障碍，肥胖，厌食，贪食症，经前综合症，性障碍，酒精中毒，烟草滥用，孤独症，注意力缺陷，活动过强症，偏头痛，记忆障碍，病理性攻击，精神分裂症，内分泌疾病，中风，运动障碍，帕金森氏病，温度调节障碍，疼痛，高血压的药物中的应用23.根据权利要求22的盐或溶剂化物的用途，为在生产用于治疗严重抑郁症的药物中的应用24.权利要求1-9之任一项定义的盐或溶剂化物在生产用于治疗5-羟基色胺介导的疾病的药物中的应用25.根据权利要求24的用途，其中根据权利要求1-9之任一项的盐或溶剂化物用作h5-HT1B拮抗剂26.治疗中枢神经系统疾病和/或尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物包括人服用治疗有效量的权利要求1-9之任一项定义的盐或溶剂化物27.根据权利要求26的方法，用于治疗心境障碍，焦虑症，人格障碍，肥胖，厌食，贪食症，经前综合症，性障碍，酒精中毒，烟草滥用，孤独症，注意力缺陷，活动过强症，偏头痛，记忆障碍，病理性攻击，精神分裂症，内分泌疾病，中风，运动障碍，帕金森氏病，温度调节障碍，疼痛，高血压28.根据权利要求27的方法，用于治疗严重抑郁症29.根据权利要求26的方法，用于治疗5-羟基色胺介导的疾病30.根据权利要求29的方法，其中根据权利要求1-9之任一项的盐或溶剂化物用作h5-HT1B拮抗剂31.制备权利要求1的式I化合物的盐或所述盐的溶剂化物的方法，通过用活化的4-吗啉代苯甲酸酰化式XII化合物， (XII) (I)并将该碱与有机或无机酸反应形成有或没有溶剂化物的盐

本发明涉及新的(R)-对映体，(S)-对映体或外消旋体形式的N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺的药用盐或所述盐的溶剂化物，其制备方法，含有所述盐或溶剂化物的药物制剂以及所述活性盐或溶剂化物在治疗中的应用本发明目的是提供治疗用的化合物，特别是在哺乳动物包括人体内被称为h5-HT1B-受体(以前称为5-HT1Dβ受体)的5-羟基色胺受体亚基上具有选择性作用的化合物，该化合物易于被制成药物制剂本发明的另一目的是提供口服后有治疗作用的化合物WO94/13659公开了非常宽范围的在芳环的对位被哌啶基或哌嗪基取代的稠合苯并化合物，所述这类化合物能够与5-HT1A受体结合WO94/21619公开了可以被哌啶基或哌嗪基取代的全芳香萘环系化合物，所述化合物据称也是有效的5-羟色胺(5HT1)激动剂和拮抗剂EP402923公开了2-氨基烷基或亚烷基芳香取代的并且在四氢萘环的5位具有进一步氮取代的1，2，3，4-四氢萘衍生物，所述化合物用作多巴胺激动剂血清素，即5-HT的活性被认为与多种不同类型的精神疾病有关例如认为5-HT的活性的增加与焦虑有关，当5-HT释放减少时与抑郁有关血清素另外还与各种饮食疾病，胃肠疾病，心血管调节和性行为有关下列碱形式的式I化合物具有极低的水溶性和缓慢的释放率且释放率是pH依赖的，即在胃和肠中的释放率是不同的从药物制剂的观点来看很难将该碱快速足够地溶解并在胃液中保持相同的溶解直至足够量的物质被吸收5-HT受体5-HT的各种作用与5-羟色胺能(serotonergic)神经元刺激多种激素如皮质醇，催乳激素，β-内啡肽，加压素等等的分泌有关每一种激素的分泌显然可以在几种不同的5-HT(血清素)受体亚型的特定碱基上调节借助于分子生物学技术，迄今为止这些受体可以被分成5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT6和5-HT7且5-HT1受体可以进一步被分为5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT1E和5-HT1F亚型每一种不同的受体亚型涉及血清素的不同功能并且具有不同特性5-HT传递的调节5-HT在神经末端的释放是由两种不同亚型的5-HT受体反馈-调节的抑制的5-HT1A自身受体位于细胞体的中缝核中，经5-HT的刺激减少在5-HT神经元中的冲动传播并且因此减少5-HT在神经末端的释放另一种抑制的5-HT受体亚型位于5-HT神经末端，h5-HT1B受体(啮齿动物的r5-HT1B受体)通过控制5-HT的释放量调节5-HT的突触浓度体外和体内实验均表明这些末端自身受体的拮抗剂因此通过神经冲动增加5-HT的释放量末端h5-HT1B自身受体拮抗剂的使用将因此增加突触的5-HT浓度并且增强在5-HT系统中的传递由此产生抗抑郁作用使其可用作抗抑郁的药物h5-HT1B受体亚型的其它定位也存在大部分的这些突触后受体似乎位于其它神经元系统的神经末端(所谓异受体)由于h5-HT1B受体介导抑制性响应，该受体亚型的拮抗剂也可能增加除5-HT以外的其它神经递质的释放具有h5-HT1B活性的化合物根据已知的和被确认的药理试验可以被分成完全激动剂，部分激动剂和拮抗剂本发明公开本发明的目的是提供在h5-HT1B受体上具有选择作用，优选拮抗特性的化合物，并且具有好的生物利用度和易于被制成药物制剂本发明化合物令人惊异地可以解决上述问题，因为它们可以快速足够地溶解并且在胃液中保持溶解直至有足够量的化合物能够被吸收因此，本发明提供式I化合物的药用盐或所述盐的溶剂化物，其中式I化合物是(R)-对映体，(S)-对映体或外消旋体 (I)条件是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(2S，3S)-酒石酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺苯磺酸盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺1，2-乙二磺酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺马来酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺硫酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺D-葡萄糖酸盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺琥珀酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺甲磺酸盐(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(S)-马来酸氢盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺柠檬酸二氢盐和(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺盐酸盐除外，这些盐对h5-HT1B受体具有高选择性作用，易于制成药物制剂并且在口服后也显示有足够的生物利用度优选的对映体异构体是(R)-对映体优选的化合物是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺L-乳酸盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺二氢溴酸盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺单氢溴酸盐和(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺二盐酸盐有机和无机酸均可用于形成本发明的无-毒药用酸加成盐可例举的酸有例如硫酸，硝酸，磷酸，草酸，盐酸，甲酸，氢溴酸，柠檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二乙酰基酒石酸，palmoicacid，乙二磺酸，氨基磺酸，琥珀酸，丙酸，乙醇酸，苹果酸，葡糖酸，丙酮酸，苯乙酸，4-氨基苯甲酸，邻氨基苯甲酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，4-羟基苯甲酸，3，4-二羟基苯甲酸，3，5-二羟基苯甲酸，3-羟基-2-萘甲酸，烟酸，甲磺酸，乙磺酸，羟基乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，磺胺酸，萘磺酸，抗坏血酸，环己基氨基磺酸，富马酸，马来酸和苯甲酸如果合适，式I化合物可以形成半-，单-，倍半-，二-或三盐或所述酸的任意其它盐的组合这些盐可以用本领域已知的方法容易地制备本发明优选的溶剂化物是水合物其它的溶剂化物可以从溶剂如乙酸乙酯，乙醇或丙酮制备盐的溶剂化物可以用本领域已知的方法容易地制备药物制剂本发明的第二个方面是提供含有治疗有效量的对映体或外消旋体形式的式I化合物的药用盐或所述盐的溶剂化物，或所述盐和/或溶剂化物的组合为活性成分，任选地与稀释剂，赋形剂或惰性载体结合的易于制备的药物制剂本发明化合物通常以药物制剂的形式口服，通过直肠或经注射给药，其中药物剂型中含有本发明化合物的药用无毒酸加成盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，乳酸盐，乙酸盐，磷酸盐，硫酸盐，氨基磺酸盐，柠檬酸，酒石酸盐，草酸盐等等或这样的盐的溶剂化物为活性成分剂型可以是固体，半固体或液体制剂活性物质在用于注射的制剂中通常占制剂重量的0.1％到99％之间，特别是占制剂重量的0.5％至20％，而在适于口服的制剂中占制剂重量的0.2％至50％为了制备用于口服的剂量单位形式的含有本发明化合物的药物制剂，可以将所选化合物与固体赋形剂，如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉如马铃薯淀粉，玉米淀粉或支链淀粉，纤维素衍生物，粘合剂如明胶或聚乙烯吡咯烷酮，和润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸钙，聚乙二醇，蜡，石蜡等等混合，然后将其压制成片剂如果需要包衣，可以将按上述方法制备的药芯用浓缩的糖溶液包衣，糖溶液可以含有例如阿拉伯胶，明胶，滑石，二氧化钛等等另外，药片可以用本领域技术人员已知的溶解在易挥发的有机溶剂或有机溶剂混合物中的聚合物包衣染料可以加入包衣中以便于区别含有不同活性物质或不同量的活性化合物的片剂为了制备软明胶胶囊，可以将活性物质与例如植物油或聚乙二醇混合硬明胶胶囊可以含有活性物质颗粒和上述用于制备片剂的赋形剂，如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉(如马铃薯淀粉，玉米淀粉或支链淀粉)，纤维素衍生物或明胶药物的液体或半固体也可以填入硬明胶胶囊中用于直肠的剂量单位可以是溶液或悬浮液或可以制成含有活性物质与中性脂肪基质混合物的栓剂，或含有活性物质和植物油或石蜡油混合物的明胶直肠胶囊用于口服的液体制剂可以是糖浆或悬浮液形式，例如含有约0.1％至约20％重量的上述活性物质，余量为糖和乙醇，水，甘油和聚乙二醇的混合物该液体制剂可任选地含有着色剂，调味剂，糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或其它本领域技术人员已知的赋形剂用于注射的胃肠外给药的溶液可以制成活性物质的水溶性药用盐的水溶液，优选浓度为约0.1％至约10％重量这些溶液也可以含有稳定剂和/或缓冲剂并且通常可以是各种剂量单位的安瓿本发明化合物在用于人的治疗中的适宜日剂量，口服为约0.01-100mg/kg体重，以及胃肠外给药为0.001-100mg/kg体重本发明化合物可以与5-HT再摄取抑制剂联合使用，所述抑制剂有例如氟西汀，帕罗西汀，西酞普兰，氯丙咪嗪，舍曲林，阿拉丙酯或氟伏沙明，优选帕罗西汀或西酞普兰其它可能的联合用药是用本发明化合物与单胺氧化酶抑制剂一起使用，所述抑制剂有例如吗氯贝胺，反苯环丙胺，溴法罗明(brofaromide)或苯乙肼，优选吗氯贝胺或苯乙肼本发明化合物另一可能的联合用药是与5-HT1A拮抗剂一起使用，所述拮抗剂有例如公开在WO96/33710中的化合物，优选(R)-5-氨基甲酰基-3-(N，N-二环丁基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃医学和药学应用本发明的另一方面是提供本发明化合物在作为h5-HT1B拮抗剂，部分激动剂或完全激动剂，优选作为拮抗剂在治疗中的应用，以及在治疗5-羟基色胺介导的疾病中的应用这类疾病的例子为CNS的疾病如心境障碍(抑郁，严重抑郁症，严重抑郁发作，精神抑郁症，季节性情感障碍，双相性精神障碍的抑郁期)，焦虑症(强迫观念与行为症，惊恐性障碍伴/不伴广场恐怖，社会恐怖症，特异性恐怖，泛化性焦虑症，创伤后精神紧张性障碍)，人格障碍(冲动控制障碍，拔毛发癖(trichotellomania))，肥胖，厌食，贪食症，经前综合症，性障碍(sexual disturbances)，酒精中毒，烟草滥用(tobauoabuse)，孤独症，注意力缺陷，活动过强症，偏头痛，记忆障碍(与年龄有关的记忆力减弱，早老性和老年性痴呆)，病理性攻击，精神分裂症，内分泌疾病(如高催乳素血症)，中风，运动障碍，帕金森氏病，温度调节，疼痛，高血压羟基色胺介导的疾病的其它实例是尿失禁，血管痉挛和肿瘤(如肺癌)生长控制制备方法本发明也涉及制备本发明化合物的方法中间体的制备方法(i)将为外消旋体或为对映异构体的式II化合物苄基化得到式III化合物， (II)可以通过使其与适宜的苄基化试剂，如苄基卤如苄基溴或苄基氯或活化的醇，如苯磺酸苄基酯(benzylesylate)或甲苯磺酸苄基酯反应而进行反应可以用式II化合物的盐或碱在适宜的溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，丙酮或乙腈中用适宜的碱如NaOH，NaHCO3，K2CO3或三烷基胺如三乙基胺在+20℃至+150℃的温度下进行适宜的催化剂，如碘化钾或碘化钠的存在可以增加反应速度(ii)将式III化合物去甲基化得到式IV化合物， (III)可以通过将式III化合物用酸性试剂如HBr，HI，HBr/CH3COOH，BBr3，AlCl3，吡啶-HCL或用碱性亲核试剂如CH3C6H4S-或C2H5S-在适宜的溶剂中处理而进行适宜的溶剂可以是二氯甲烷或氯仿且反应可以在-78℃至+60℃之间进行(iii)式IV化合物到式V化合物的转化 (IV) (V)可将式IV化合物与式VI化合物反应 (VI)其中X代表离去基团，如卤素如氯，溴或碘或烷基或芳基磺酰氧基如对-甲苯磺酰氧基且Ra和Rb是氢原子或低级烷基如甲基该反应可以用式IV化合物与碱如K2CO3，Na2CO3，KOH，NaOH，BuLi或NaH反应得到的盐进行反应可以在适宜的溶剂，如非质子溶剂如二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，甲苯，苯或石油醚中进行且反应温度可以是+20℃至+150℃(iv)式V化合物重排为式VII化合物 (V) (VII)可以通过在适宜的溶剂，如非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷，1，1，3，3-四甲基尿素，四氢呋喃或六甲基磷酸三酰胺中与适宜的碱例如K2CO3，KOH，叔丁醇钾或NaH在+20℃至+150℃的温度范围内进行在适宜的助溶剂，如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或六甲基磷酸三酰胺以适宜的浓度存在于溶剂中可以提高反应速度(v)式VII化合物水解为式VIII化合物，可以在酸性条件下用酸如H2SO4，HCl或HBr在适宜的溶剂如H2O，乙醇，甲醇或其混合物中进行，反应温度可以在+20℃至+100℃之间，或在碱性条件下用碱如NaOH或KOH在适宜的溶剂，如H2O，乙醇，甲醇或其混合物中进行，反应温度可以在+20℃至+100℃之间(vi)式VIII化合物到式IX化合物的转化 (VIII) (IX)可以通过将式VIII化合物与式X化合物反应来进行， (X)该方法可以在适宜的溶剂，如非质子/无水溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在偶合剂，如N，N’-羰基二咪唑存在下进行，且反应温度可以为+20℃至+130℃之间接着将二酰亚胺(imide)用适宜的还原剂，如LiAlH4在适宜的溶剂，如乙醚或四氢呋喃中进行还原，且反应温度为+20℃和回流温度之间(vii) 式IX化合物卤化得到式XI化合物 (IX) (XI)可以通过在用适宜的卤化剂如，Br2，Cl2，I2，ICl，或SO2Cl2进行芳香亲电取代而进行反应可以用式IX化合物的盐或碱在适宜的溶剂，如乙酸，HCl/乙醇或水中有或没有适宜的碱，如碱金属乙酸盐如乙酸钠存在下进行且反应温度在-20℃和室温之间 (XI) (XII)(viii)式XI化合物到式XII化合物的转化可以通过金属-卤素交换而进行，反应在适宜的无水溶剂如四氢呋喃或乙醚中用适宜的烷基-锂或金属如丁基锂，锂或镁交换，然后用甲基碘处理且反应可以在-78℃至室温的温度下进行，接着用含有钯，铑，铂或镍的适宜催化剂在适宜溶剂如乙酸或乙醇中氢化除去苄基，且反应温度在+20℃至+120℃之间最终产物的制备方法本发明的另一目的是提供通过将式XII化合物用活化的4-吗啉代苯甲酸酰化并将该碱与有机或无机酸在有或没有溶剂存在下反应形成盐而制备本发明化合物的方法， (XII) (I)因此，酰化可以通过将式XII化合物与4-吗啉代苯甲酸的酰基氯或酰基溴在适宜的溶剂，如二氯甲烷或氯仿中与适宜的碱，如三烷基胺，如三乙胺反应而进行，且反应温度为-20℃和回流温度之间，或通过将4-吗啉代苯甲酸的羧酸官能团用活化剂，如N，N’-羰基二咪唑，N，N’-二环己基碳化二亚胺或二苯基次膦酰氯在有或没有适宜的碱如N-甲基吗啉存在下，在适宜的溶剂，如N，N’-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中活化而进行，且反应可以在+20℃至+150℃的温度下进行而且，式I化合物的药用盐可以通过将碱与适宜的酸在适宜的溶剂如醇，如甲醇，乙醇或2-丙醇或其它适宜的溶剂如水，乙酸乙酯，己烷，四氢呋喃，丙酮，乙腈，氯仿或其混合物中反应获得，该反应可以在-30℃和回流温度之间的各种温度下进行上述方法形成的盐可以形成溶剂化物制备实施例下列实施例用于说明，但不限制本发明过滤除去沉淀后真空除去乙腈，将残余物在乙醚和水之间分配分离有机相，干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到粗产品，将其用硅胶柱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)为洗脱剂得到36g(91％)为白色固体的标题化合物mp 105-107℃；[α]21D+124°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)357(100，M+)将上述粗单氢溴酸盐(96.6g，182mmol)用95％乙醇(5％水v/v，598mL)和乙酸乙酯(2280mL)在60-70℃重结晶并将浆液缓慢冷却至-10℃后过滤过滤收集结晶并在60℃真空干燥得到87.7g(收率91％)浅粉色结晶mp 265℃(分解)1H NMR(300MHz.DMSO-d6)6 8.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，6.92-7.08(m，1H)，7.01(d，J＝7.5 Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，3.61-4.07(m，5H)，2.42-3.61(m，16H)，2.84(s，3H)，2.00-2.20(m，1H)，2.15(s，3H)，1.63-1.88(m，1H).药理学从豚鼠枕骨皮质释放[3H]-5-HT的电场刺激通过电场刺激使[3H]-5-HT从预先用[3H]-5-HT温育的豚鼠枕骨皮质切片释放该释放与由神经刺激引起的释放类似，即从5-羟色胺能神经末端的胞吐释放，依赖于Ca2+在培养基中的存在5-HT在神经末端的释放水平是通过自身受体调节的，在豚鼠(与人类似)中该受体属于h5-HT1B受体亚型因此，h5-HT1B受体激动剂能降低由场刺激导致的[3H]-5-HT释放量，同时该受体型的拮抗剂增加释放量因此用该方法测试化合物是测定新的h5-HT1B受体激动剂和拮抗剂的效能和功能作用的常规筛选技术方法和材料缓冲液(mM)NaHCO3(25)，NaH2PO4.H2O(1.2)，NaCl(117)，KCl(6)，MgSO4×7H2O(1.2)，CaCl2(1.3)，EDTANa2(0.03)缓冲液在使用前至少充气30分钟缓冲液在室温的pH为7.2但在37℃升至约7.4枕骨皮质切片的制备将豚鼠(200-250g)处死并除去全部大脑分割枕骨皮质并用McIIwain切碎机将其切成0.4×4mM的片在切片前用镊子小心除去组织的白色部分将切片在5ml缓冲液中在5mM氯化帕吉林存在下温育再用0.1mM[3H]-5-HT温育30分钟后将切片转移至试管中并用相同体积的缓冲液洗涤三次用塑料移液管将切片转移至溢流(Superfusion)室并用2.5μM再摄取抑制剂西酞普兰存在下的缓冲液以流速0.5ml/min冲洗40分钟5-HT释放的电刺激以每2mL收集溢流的缓冲液流分将切片用一连串脉冲频率为3Hz的电流刺激，对第4和第13流分在2ms的期间和30mA的电流刺激3分钟将实验药物从第8流分加入直至实验结束结果第一次电(或K+)刺激引起标准量的[3H]-5-HT释放(S1)在第一和第二次刺激前在介质中加入h5-HT1B拮抗剂，在第二次刺激后引起剂量依赖的释放(S2)增加见